T 0004/98 (Liposome Compositions) of 9.8.2001

Sachverhalt und Anträge I. Die Beschwerdegegnerin ist Inhaberin des europäischen Patents Nr. 0 496 813, das mit 25 Ansprüchen auf die europäische Patentanmeldung Nr. 90 916 409.7 erteilt wurde, für die die Priorität der US-Anmeldung Nr. 425 224 vom 20. Oktober 1989 in Anspruch genommen wurde.

II. Die Beschwerdeführerin hatte gegen das europäische Patent Einspruch eingelegt und beantragt, es gemäß Artikel 100 a) EPÜ wegen mangelnder Neuheit und erfinderischer Tätigkeit sowie gemäß Artikel 100 b) EPÜ wegen unzureichender Offenbarung in vollem Umfang zu widerrufen. Von den zahlreichen Entgegenhaltungen, die im erstinstanzlichen Einspruchs- sowie im anschließenden Beschwerdeverfahren gegen die Patentfähigkeit des im Streitpatent beanspruchten Gegenstands angeführt wurden, sind folgende für die vorliegende Entscheidung maßgeblich:

(1) EP-A-0 354 855

(2) WO-A-88 049 24

(3) WO-A-90 043 84

(10) Ostro et al., Am. J. Hosp. Pharm. (1989), 46, 1576

(11) Lopez-Bernstein et al., J. Infect. Dis. (1983), 147 (5), 939

(12) Mayer et al., Cancer Research (1989), 49, 5922

(13) Klibanov et al., FEBS (1990), 268 (1), 235

III. Im Verfahren vor der Einspruchsabteilung reichte die Patentinhaberin mit einem ersten und einem zweiten Hilfsantrag geänderte Anspruchssätze ein. In einer am 14. Oktober 1997 ergangenen Zwischenentscheidung wies die Einspruchsabteilung den Hauptantrag der Patentinhaberin auf Zurückweisung des Einspruchs ebenso ab wie ihren ersten Hilfsantrag, das Patent auf der Grundlage der in der mündlichen Verhandlung vor der Einspruchsabteilung vorgelegten geänderten Ansprüche aufrechtzuerhalten; statt dessen entschied sie, das Patent auf der Grundlage der Ansprüche des am 18. August 1997 eingereichten zweiten Hilfsantrags in geändertem Umfang aufrechtzuerhalten, wobei Anspruch 20 in der mündlichen Verhandlung nochmals geändert worden war. Anspruch 1 lautet wie folgt:

"Verwendung einer Liposomenzusammensetzung, mit der die Wirksamkeit eines therapeutischen Mittels, das in einer therapeutisch wirksamen Menge intravenös verabreicht werden kann und in freier Form mit einer Halbwertzeit von weniger als ca. 4 Stunden aus der Blutbahn eliminiert wird, auf mindestens 24 Stunden verlängert werden kann und die Liposomen, die (i) aus vesikelbildenden Lipiden und zu 1 - 20 Molprozent aus einem mit einem Polyethylenglykol derivatisierten vesikelbildenden Lipid bestehen und (ii) einen ausgewählten durchschnittlichen Teilchendurchmesser im Größenbereich von ca. 0,1 bis 0,4 m aufweisen, und das Mittel in liposomal verkapselter Form umfaßt, zur Herstellung eines Stoffgemischs für die intravenöse Verabreichung, wobei die Dosis der Zusammensetzung eine Menge des liposomal verkapselten Mittels enthält, die mindestens dreimal so hoch ist wie die therapeutisch wirksame Menge."

Das letzte Merkmal des Anspruchs 1, das durch Fett- und Kursivdruck hervorgehoben ist, findet sich auch in den unabhängigen Ansprüchen 4 und 10. In den folgenden Ausführungen wird dieses Merkmal der Einfachheit halber als Merkmal der "Dreifachdosis" bezeichnet. In den unabhängigen Ansprüchen 17 und 20 ist von einem vergleichbaren Merkmal die Rede, bei dem jedoch "intravenös" durch "subkutan" und "dreimal" durch "zehnmal" ersetzt ist; dieses Merkmal wird imfolgenden das Merkmal der "Zehnfachdosis" genannt.

IV. In der Begründung ihrer Entscheidung stellte die Einspruchsabteilung in Ausübung ihres Ermessens gemäß Regel 71a und Artikel 114 (2) EPÜ fest, daß die geänderten Ansprüche rechtzeitig eingereicht worden seien. Sie befand ferner den Kategoriewechsel von den ursprünglichen "Stoffansprüchen" zur Anspruchsform einer "zweiten oder weiteren medizinischen Verwendung" nach Regel 57a EPÜ für zulässig und hielt die geänderten Ansprüche mit Blick auf Artikel 123 (2) und (3) EPÜ für gewährbar. Das Vorbringen der Einsprechenden, daß die Erfindung nach Artikel 100 b) EPÜ nicht hinreichend offenbart sei, wies sie zurück.

Im Hinblick auf die Neuheit vertrat die Einspruchsabteilung die Auffassung, daß das Merkmal der "Dreifachdosis" und das bei der subkutanen Verabreichung genannte Merkmal der "Zehnfachdosis" eine bestimmte neue therapeutische Anwendung für die in den Ansprüchen definierten Liposomenzusammensetzungen darstellten. Was die erfinderische Tätigkeit anbelangt, so sah sie die erfindungsgemäße Aufgabe in der Bereitstellung einer Arzneistofformulierung, mittels deren ein therapeutisches Mittel für einen längeren Zeitraum in die Blutbahn eingebracht werden könne. Obwohl die Einspruchsabteilung zu dem Schluß gelangte, daß die Priorität zu Unrecht beansprucht worden sei, entschied sie, daß die vorgeschlagene Lösung der Aufgabe, also die Verwendung von Liposomen der beanspruchten Zusammensetzung und Größe, für den Fachmann im Lichte des im Einspruchsverfahren herangezogenen Stands der Technik (Entgegenhaltungen (1) bis (9)) nicht naheliegend sei.

V. Gegen diese Entscheidung der Einspruchsabteilung erhob die Einsprechende (Beschwerdeführerin) Beschwerde. Ihrer Beschwerdebegründung fügte sie unter anderem die Entgegenhaltungen (10) bis (18) bei. Am 18. Mai 2001 reichte sie weitere Schriftsätze ein, die die Entgegenhaltungen (19) bis (27) enthielten. Die Beschwerdegegnerin reichte Erwiderungen ein und legte mit einem dritten und einem vierten Hilfsantrag geänderte Anspruchssätze vor.

VI. In ihren einleitenden Bemerkungen in der mündlichen Verhandlung am 9. August 2001 vertrat die Kammer die Auffassung, daß sich die Ansprüche des zweiten Hilfsantrags, dem die Einspruchsabteilung stattgegeben hatte (siehe Nr. III), nur sprachlich von denen des dritten und vierten Hilfsantrags unterschieden und aus ihrer Sicht dem Wortlaut der Ansprüche im vierten Hilfsantrag der Vorzug zu geben sei. Die Beschwerdegegnerin zog daraufhin alle Anträge außer dem vierten Hilfsantrag zurück. Anspruch 1 dieses Hilfsantrags entspricht Anspruch 1 des zweiten Hilfsantrags (siehe Nr. III) und weicht nur im Schlußteil wie folgt von diesem ab:

"Verwendung einer Liposomenzusammensetzung ... unmittelbar zur Herstellung eines Arzneimittels für die intravenöse Verabreichung, wobei die Dosis dieser Liposomenzusammensetzung eine Menge des liposomal verkapselten Mittels enthält, die mindestens dreimal so hoch ist wie die therapeutisch wirksame Menge."

Die unabhängigen Ansprüche 4, 10, 17 und 20 des vierten Hilfsantrags wurden in gleicher Weise geändert.

VII. Die Beschwerdeführerin brachte in ihren Schriftsätzen und in der Verhandlung vor der Kammer im wesentlichen folgendes vor:

Angesichts der Gegebenheiten des vorliegenden Falls sei der Kategoriewechsel von "Stoffansprüchen" zur Anspruchsform einer "zweiten oder weiteren medizinischen Verwendung" verfehlt, weil das Problem der Patentfähigkeit, das sich der Beschwerdegegnerin stelle, dadurch nicht lösbar sei. Die Einspruchsabteilung hätte daher den zweiten Hilfsantrag, der nur einen Monat vor der mündlichen Verhandlung eingereicht und in ihrem Verlauf noch weiter geändert worden sei, nach Artikel 114 (2) und den Regeln 71a und 57a EPÜ als unzulässig und nicht fristgerecht zurückweisen müssen.

Die Feststellung der Einspruchsabteilung, daß die geänderten Ansprüche die Erfordernisse des Artikels 123 (2) und (3) EPÜ erfüllten, sei falsch gewesen. Die bloße Tatsache, daß die geänderten Ansprüche in Form einer "zweiten oder weiteren medizinischen Verwendung" gemäß der Entscheidung G 1/83 abgefaßt seien, lasse - entgegen der Auffassung der Einspruchsabteilung - eo ipso noch nicht den Schluß zu, daß diese Ansprüche nicht gegen Artikel 123 (2) und (3) EPÜ verstießen. Ebenso sei es eine Fehleinschätzung der Einspruchsabteilung gewesen, daß das Erfordernis der ausreichenden Offenbarung erfüllt sei. Der Fachmann werde durch die Offenbarung in der Patentschrift nämlich noch keineswegs in die Lage versetzt, die beanspruchte Erfindung im gesamten beanspruchten Bereich ohne unzumutbares Herumexperimentieren und ohne eigenes erfinderisches Zutun auszuführen, denn die im Streitpatent angeführten Beispiele bezögen sich nur auf die Freisetzung einer einzigen Klasse von therapeutischen Mitteln, nämlich Peptiden oder Proteinen, aus den bestimmten Liposomenzusammensetzungen, die in den Ansprüchen spezifiziert seien. Zudem sei das Merkmal der "Dreifach- bzw. Zehnfachdosis" entgegen den Erfordernissen des Artikels 84 EPÜ nicht deutlich und bringe Unklarheiten in den Ansprüchen mit sich, woraus sich weitere Einwände nach Artikel 83 EPÜ wegen unzureichender Offenbarung ergäben.

Der Schlußteil des Anspruchs 1, d. h. das Merkmal der "Dreifachdosis" habe einzig die Funktion, das herzustellende Stoffgemisch durch eine Eigenschaft näher zu bezeichnen und sage nichts anderes aus, als daß das Stoffgemisch für die intravenöse Verabreichung in der angegebenen Art und Weise geeignet sein müsse. Da die Einspruchsabteilung in ihrer Entscheidung festgestellt habe, daß ein solches Merkmal ungeeignet sei, die Zusammensetzung nach Anspruch 1 in der erteilten Fassung von der Offenbarung der Entgegenhaltung (1) zu unterscheiden, gebe es keinen Grund für die Annahme, daß es sich mit der jetzigen Fassung des Anspruchs 1 anders verhalte. Abgesehen davon, daß die Herstellung der betreffenden Stoffgemische in der Entgegenhaltung (1) bereits beschrieben sei, beziehe sich das fragliche Merkmal auch nicht auf eine bestimmte neue therapeutische Anwendung und könne somit nicht als Unterscheidungsmerkmal gegenüber der Entgegenhaltung (1) angesehen werden und dem Anspruch 1 Neuheit verleihen.

PEGylierte Liposomen (mit einem Polyethylenglykol derivatisierte Liposomen) der im Streitpatent verwendeten Art seien bereits in (1) beschrieben. Angesichts der Vorteile der in Entgegenhaltung (13) offenbarten PEGylierten Liposomen böten sich diese mit ihrer verbesserten Stabilität und Lebensdauer im Blutkreislauf ganz offensichtlich für die Erprobung in Stoffgemischen zur retardierten Arzneistofffreisetzung für den In-vivo-Gebrauch an. Alternativ gelange man in naheliegender Weise zu dem beanspruchten Gegenstand, wenn man die in (2) verwendeten Liposomen mit verlängerter Zirkulationszeit durch PEGylierte Liposomen ersetze, die - wie in (3) und (13) offenbart - ähnliche Eigenschaften aufwiesen.

In Anbetracht des "Verfahrensmißbrauchs" durch die Einspruchsabteilung, die in ihrer schriftlichen Entscheidung die Zurückweisung der auf Artikel 84 EPÜ gestützten Einwände gegen den zweiten Hilfsantrag nicht begründet und der Beschwerdeführerin nicht genügend Zeit für die Prüfung der von der Beschwerdegegnerin vorgelegten geänderten Beschreibung eingeräumt habe, sei der Antrag auf Rückzahlung der Beschwerdegebühr gemäß Regel 67 EPÜ gerechtfertigt.

VIII. Die Argumente der Beschwerdegegnerin in ihrer Stellungnahme zur Beschwerdebegründung und in der mündlichen Verhandlung vor der Kammer lassen sich wie folgt zusammenfassen:

Die unabhängigen Ansprüche, mit denen die Einspruchsabteilung das Patent aufrechterhalten habe, seien Ansprüche vom Typ einer zweiten (weiteren) medizinischen Indikation, die in der Entscheidung G 1/83 zugelassen worden seien. Im vorliegenden Fall sei die zweite medizinische Indikation die neuartige Verabreichung einer erhöhten Dosis des liposomal verkapselten Mittels. Da diese Art der Verabreichung wesentlich höherer, dafür aber seltenerer Dosen des liposomal verkapselten Arzneistoffs eine weitere medizinische Indikation darstelle und erhebliche praktische wie psychologische Vorteile für die Therapie mit sich bringe, habe die Einspruchsabteilung zu Recht entschieden, daß die Ansprüche des zweiten Hilfsantrags gemäß Regel 57a sowie Artikel 114 (2) und Regel 71a EPÜ zulässig und rechtzeitig eingereicht worden seien.

Der einzige Unterschied zu der in der Entscheidung G 2/88 (ABl. EPA 1990, 93) für zulässig befundenen Änderung der Anspruchskategorie bestehe darin, daß im vorliegenden Fall die geänderten Ansprüche in der für eine "zweite oder weitere medizinische Verwendung" üblichen Form abgefaßt seien. Es gebe jedoch keinen Grund, diesen Anspruchstyp in bezug auf die Bestimmungen des Artikels 123 (2) und (3) EPÜ anders zu behandeln als Ansprüche, die auf eine zweite nichtmedizinische Verwendung gerichtet seien. Ferner werde die Formulierung "Verwendung eines Stoffgemischs ... zur Herstellung eines Arzneimittels" in einem Anspruch, der auf eine zweite medizinische Verwendung abstelle, vom Fachmann stets so verstanden, daß das Stoffgemisch "unmittelbar zur Herstellung des Arzneimittels", d. h. im Arzneimittel selbst, einzusetzen sei. Daraus folge, daß die in G 1/83 und G 2/88 aufgestellten Grundsätze direkt auf die geänderten Ansprüche anwendbar seien.

Im vorliegenden Fall seien die kennzeichnenden Merkmale der auf eine zweite medizinische Verwendung gerichteten Ansprüche zum einen die Art der Verabreichung, also die "Dreifachdosis", und zum anderen die Verwendung PEGylierter Liposomen. Da keine der im Verfahren in Betracht gezogenen Entgegenhaltungen die Kombination dieser beiden kennzeichnenden Merkmale offenbare, sei die Neuheit des im Streitpatent beanspruchten Gegenstands unstrittig.

Die erfindungsgemäße technische Aufgabe bestehe in der Bereitstellung verbesserter intravenös und subkutan einsetzbarer Stoffgemische mit retardierter Wirkstofffreisetzung, die die Verabreichung einer höheren und länger wirksamen systemischen Dosis ohne inakzeptable Toxizität ermöglichten. Die für diese Aufgabe vorgeschlagene Lösung lasse sich keiner der im Verfahren angezogenen Entgegenhaltungen - für sich genommen oder in Verbindung miteinander - in naheliegender Weise entnehmen.

IX. Die Beschwerdeführerin beantragte die Aufhebung der angefochtenen Entscheidung und den Widerruf des Patents sowie die Rückzahlung der Beschwerdegebühr.

Die Beschwerdegegnerin beantragte die Zurückweisung der Beschwerde und die Aufrechterhaltung des Patents in geändertem Umfang auf der Grundlage des am 25. November 1998 eingereichten vierten Hilfsantrags (nunmehr ihr einziger Antrag).

Entscheidungsgründe

1. Die Beschwerde ist zulässig.

2. Die Kammer ist der Auffassung, daß die Einspruchsabteilung ihr Ermessen nach Artikel 114 (2) und Regel 71a EPÜ korrekt ausgeübt hat, als sie der Beschwerdegegnerin gestattete, den zweiten Hilfsantrag einzureichen, der später die Grundlage für ihre Entscheidung bildete, das Patent in geändertem Umfang aufrechtzuerhalten. Zwar wurde dieser Antrag erst relativ spät im Einspruchsverfahren gestellt, nämlich durch ein am 18. August 1997 per Telefax übermitteltes Schreiben, also einen Monat vor der mündlichen Verhandlung, er war jedoch eine Antwort auf die Einwände, die im Verlauf des schriftlichen erstinstanzlichen Verfahrens vor der Einspruchsabteilung erhoben worden waren. Die Kammer stimmt auch darin mit der Einspruchsabteilung überein, daß die Änderung, die während der mündlichen Verhandlung in Anspruch 20 dieses Antrags vorgenommen wurde, lediglich der Berichtigung eines offensichtlichen Fehlers diente: Die übrigen Ansprüche waren bereits dahingehend geändert worden, daß sie auf eine zweite medizinische Indikation abzielten, während Anspruch 20 durch ein Versehen der Beschwerdegegnerin nicht entsprechend angepaßt worden war.

3. Was die im Einspruchs- und anschließenden Einspruchsbeschwerdeverfahren vorgenommenen Änderungen der Ansprüche anbelangt, so kann zu Recht geltend gemacht werden, daß sie durch Einspruchsgründe nach Artikel 100 a) EPÜ bedingt und ein redlicher Versuch der Beschwerdegegnerin waren, die von der Beschwerdeführerin in der Einspruchs- und der Beschwerdebegründung vorgebrachten Einwände mangelnder Neuheit und mangelnder erfinderischer Tätigkeit zu entkräften. Die vorgeschlagenen Änderungen im erteilten Patent sind somit nach Regel 57a EPÜ zulässig.

4. Die Kammer ist ferner der Ansicht, daß die mit der Beschwerdebegründung vorgelegten Entgegenhaltungen (10) bis (18) und die von der Beschwerdeführerin mit Schreiben vom 16. Mai 2001 eingereichten Entgegenhaltungen (19) bis (27) als Beweismittel zugelassen werden sollten. Der erste Dokumentensatz umfaßt einige Entgegenhaltungen, deren Relevanz für die in der mündlichen Verhandlung vor der ersten Instanz erörterten Fragen wie auch für die Begründung der angefochtenen Entscheidung unverkennbar ist. In bezug auf den zweiten Dokumentensatz scheint die Aussage der Beschwerdeführerin prima facie korrekt, daß es sich dabei um eine Entgegnung auf die schriftlichen Argumente der Beschwerdegegnerin im Beschwerdeverfahren handle. Allerdings waren diese Argumente mehr als zwei Jahre früher, am 25. November 1998, eingereicht worden. Eine solche Verspätung duldet die Kammer an sich nicht. Im vorliegenden Fall hatte die Beschwerdegegnerin jedoch nahezu drei Monate Zeit, um Gegenargumente gegen die verspätet eingereichten Beweismittel zusammenzustellen. Hinzu kommt, daß die Beschwerdegegnerin durch ihre eigene Argumentation einen maßgeblichen Anstoß zur Vorlage dieser Beweismittel gegeben hat, so daß sich die Kammer veranlaßt sieht, ihr Ermessen zugunsten der Beschwerdeführerin auszuüben.

5. Nach Ansicht der Kammer finden sich sämtliche Merkmale des Anspruchs 1 des einzigen der Kammer vorliegenden Antrags der Beschwerdegegnerin bereits in der Anmeldung in ihrer ursprünglich eingereichten Fassung; der Schutzbereich wurde durch die Änderungen der Ansprüche gegenüber der erteilten Fassung nicht erweitert. Die Änderung der Kategorie der unabhängigen Ansprüche von Erzeugnis- in Verwendungsansprüche, d. h. der Wechsel von Ansprüchen auf eine Liposomenzusammensetzung als solche hin zu Ansprüchen, die auf die Verwendung dieser Liposomenzusammensetzung gerichtet und in der Form abgefaßt sind, in der normalerweise eine zweite medizinische Indikation beansprucht wird, stellt eine wesentliche Einschränkung des Schutzbereichs dar und verstößt per se nicht gegen Artikel 123 EPÜ. Somit genügen die nunmehr zu prüfenden Ansprüche den Erfordernissen des Artikels 123 (2) und (3) EPÜ.

6. Obwohl ein Einwand aufgrund des Artikels 84 EPÜ für sich genommen kein Einspruchsgrund gemäß Artikel 100 EPÜ sein kann, erkennt die Kammer an, daß ein solcher Einwand im Einspruchs- oder Einspruchsbeschwerdeverfahren erhoben werden kann, wenn durch Änderungen im Rahmen dieser Verfahren die Klarheit stärker als Problem zutage tritt. Wie die Beschwerdegegnerin in der mündlichen Verhandlung eingeräumt hat, war im vorliegenden Fall der Anspruch 1 nicht gut formuliert (woraus sich auch Probleme für die übrigen unabhängigen Ansprüche ergaben). Der Anspruch war jedoch hinreichend deutlich, so daß das Verständnis der übrigen Fragen nicht maßgeblich beeinträchtigt war. In Anbetracht der Entscheidung der Kammer zu den unten abgehandelten weiteren Punkten braucht diese Frage nicht abschließend geklärt zu werden.

7. Artikel 83 EPÜ kann zwar als Einspruchsgrund dienen (Artikel 100 b) EPÜ), und die Beschwerdeführerin führte auch Argumente für eine nicht ausreichende Offenbarung an, doch hingen diese eng mit dem Verständnis der genauen Bedeutung der unabhängigen Ansprüche, also wiederum mit der Frage der Klarheit zusammen. Die Kammer erachtet es daher aus den im vorangegangenen Absatz dargelegten Gründen für unnötig, über diesen Punkt abschließend zu entscheiden.

8. Die unabhängigen Ansprüche 1, 4, 10, 17 und 20 sind alle in der für eine "zweite (weitere) medizinische Verwendung" üblichen Form abgefaßt. Trotz dieser besonderen Anspruchsform (schweizerische Anspruchsform) fällt es der Kammer schwer, der Auffassung der Einspruchsabteilung und dem schriftlichen wie mündlichen Vorbringen der Beschwerdegegnerin zu folgen, daß diese Ansprüche tatsächlich eine zweite (weitere) medizinische Verwendung zum Gegenstand haben und das Merkmal der "Dreifachdosis" am Ende der Ansprüche 1, 4 und 10 bzw. das Merkmal der "Zehnfachdosis" am Ende der Ansprüche 17 und 20 eine bestimmte therapeutische Anwendung darstellen, die den Ansprüchen gemäß den in der Entscheidung G 1/83 (ABl. EPA 1985, 60) aufgestellten Grundsätzen zur Neuheit verhilft.

8.1 Die Begriffe "Therapie" oder "therapeutische Anwendung" schließen nach allgemeinem Verständnis die Behandlung einer konkreten Krankheit mit einem bestimmten chemischen Stoff oder Stoffgemisch bei einem bestimmten menschlichen oder tierischen Individuum ein, das dieser Behandlung bedarf. Im Vergleich dazu läßt das Merkmal der "Dreifach- bzw. Zehnfachdosis" jegliche Angaben zumindest darüber vermissen, (i) welche Krankheit behandelt oder welchen Beschwerden abgeholfen werden soll, (ii) welcher Art das für die Behandlung oder Heilung der Krankheit eingesetzte therapeutische Mittel ist und (iii) welches Individuum behandelt werden soll. Wenn keiner dieser Parameter (i) bis (iii) feststeht, bezieht sich das Merkmal der "Dreifach- bzw. Zehnfachdosis" auf die intravenöse bzw. subkutane Verabreichung eines unbestimmten von einer Liposomenhülle umschlossenen therapeutischen Mittels in einer Menge, die mindestens dem Dreifachen bzw. Zehnfachen der therapeutisch wirksamen Menge dieses unbestimmten therapeutischen Mittels entspricht, zur Behandlung einer unbestimmten Krankheit bei einem nicht näher bezeichneten Patienten oder anderen menschlichen oder tierischen Individuum. Vor diesem Hintergrund erschließt sich der Kammer nicht, wie dieses Merkmal als Angabe einer bestimmten Behandlungsmethode oder therapeutischen Anwendung im Sinne des Artikels 52 (4) EPÜ verstanden werden könnte. Nach Maßgabe der in G 1/83 aufgestellten Grundsätze (s. insbesondere Ende der Ausführungen unter Nr. 21 der Entscheidungsgründe) und der umfassenden Rechtsprechung der Beschwerdekammern zu dieser Frage (s. beispielsweise "Rechtsprechung der Beschwerdekammern des Europäischen Patentamts", 3. Auflage, 1998, I. C. 6.2, S. 110 - 116) kann das Konzept der "zweiten (weiteren) medizinischen Verwendung" nur auf Ansprüche angewendet werden, die sich auf die Verwendung eines Stoffs oder Stoffgemischs (hier: der durch die Ansprüche definierten Liposomenzusammensetzungen) zur Herstellung eines Arzneimittels beziehen, das zur Anwendung in einem in Artikel 52 (4) EPÜ genannten Verfahren bestimmt ist. Aus den vorstehenden Gründen ist dies hier eindeutig nicht der Fall.

8.2 Ausgehend von den obigen Überlegungen ist der Gegenstand der fraglichen unabhängigen Ansprüche somit als nichttherapeutische technische Tätigkeit (Verfahren) zu interpretieren. Das Merkmal der "Dreifach- bzw. Zehnfachdosis" kann dann nur als eines der Verfahrensmerkmale verstanden werden, die das beanspruchte Verfahren kennzeichnen.

8.3 Ganz konkret bezieht sich Anspruch 1 im wesentlichen auf ein Verfahren zur Herstellung einer geeigneten Formulierung auf Liposomenbasis für die intravenöse Verabreichung eines therapeutischen Mittels, das in freier Form mit einer Halbwertzeit von weniger als 4 Stunden aus der Blutbahn eliminiert wird und das in Liposomen verkapselt in einer therapeutisch wirksamen Menge kontrolliert über einen längeren Zeitraum, d. h. mindestens 24 Stunden, retardiert in der Blutbahn freigesetzt werden soll. Dieses Verfahren umfaßt als Schritte (i) das Einschließen (Verkapseln) des gewünschten Arzneistoffs in einer Menge, die mindestens dem Dreifachen der therapeutisch wirksamen Menge entspricht, in Liposomen, die aus vesikelbildenden Lipiden und zu 1 - 20 Molprozent aus einem mit einem Polyethylenglykol derivatisierten vesikelbildenden Lipid bestehen (hier "PEG-Liposomen" oder "PEGylierte Liposomen" genannt) und einen ausgewählten durchschnittlichen Teilchendurchmesser im Größenbereich von ca. 0,1 bis 0,4 m (Mikrometer) haben, und (ii) die anschließende Umwandlung der auf diese Weise hergestellten Liposomenzusammensetzung in eine für die intravenöse Verabreichung geeignete galenische Formulierung.

Neuheit und erfinderische Tätigkeit sind mithin ausgehend von dieser Interpretation der Ansprüche zu beurteilen.

9. Das Streitpatent nimmt die Priorität einer nationalen US-Anmeldung vom 20. Oktober 1989 (Nr. 42 52 24) in Anspruch; als Anmeldetag wurde der 19. Oktober 1990 zuerkannt. Nach Auffassung der Kammer hat die Einspruchsabteilung in der angefochtenen Entscheidung zu Recht festgestellt, daß der Prioritätsanspruch der Beschwerdegegnerin unwirksam ist. Da die Beschwerdegegnerin gegen die Aberkennung des beanspruchten Prioritätstags durch die Einspruchsabteilung keine Beschwerde eingelegt hat, sieht die Kammer keinen Grund, von dieser Entscheidung abzugehen. Das maßgebliche Datum für die Beurteilung der Neuheit und der erfinderischen Tätigkeit ist somit der europäische Anmeldetag.

10. Der einzige Stand der Technik, mit dem die Beschwerdeführerin die Neuheit des im Streitpatent beanspruchten Gegenstands angefochten hat, ist die Offenbarung der Entgegenhaltung (1). Dort ist zwar weder explizit noch implizit beschrieben, daß das einzige in (1) ausdrücklich offenbarte liposomal verkapselte therapeutische Mittel, nämlich Hämoglobin, in freier Form mit einer Halbwertzeit von weniger als 4 Stunden aus der Blutbahn eliminiert wird, doch wird auf Seite 11 der angefochtenen Entscheidung darauf verwiesen, daß in der mündlichen Verhandlung vor der Einspruchsabteilung die Experten beider Parteien die schnelle Elimination von Hämoglobin in weniger als 4 Stunden bestätigt haben. Diese Bestätigung im erstinstanzlichen Verfahren wurde von der Beschwerdegegnerin in der mündlichen Verhandlung vor der Kammer bestritten. Die Kammer sieht dennoch keine Notwendigkeit, diesen Punkt im Hinblick auf die Beurteilung der Neuheit weiter zu vertiefen, da die Neuheit in jedem Fall aus anderen Merkmalen der Ansprüche hergeleitet werden kann.

10.1 So ist weder das funktionelle Merkmal des vorliegenden Anspruchs 1, wonach die Liposomenzusammensetzung "die Wirksamkeit eines therapeutischen Mittels ... auf mindestens 24 Stunden verlängert", noch das Merkmal, daß die Liposomenzusammensetzung eine "Menge des liposomal verkapselten Mittels enthält, die mindestens dreimal so hoch ist wie die therapeutisch wirksame Menge", unmittelbar und eindeutig aus der Offenbarung der Entgegenhaltung (1) ableitbar, selbst wenn man berücksichtigt, was sich dem Fachmann neben den expliziten Angaben der Entgegenhaltung (1) implizit erschließt.

10.2 Da die anderen unabhängigen Ansprüche 4 ("die Wirksamkeit auf mindestens 48 Stunden verlängert", "mindestens dreimal so hoch wie die therapeutisch wirksame Menge"), 10 ("mindestens dreimal so hoch wie die therapeutisch wirksame Menge"), 17 ("die Wirksamkeit auf mindestens 1 Woche verlängert", "mindestens zehnmal so hoch wie die therapeutisch wirksame Menge") und 20 ("mindestens zehnmal so hoch wie die therapeutisch wirksame Menge") jeweils mindestens ein Merkmal enthalten, das den oben erwähnten Merkmalen des Anspruchs 1 entspricht, und sich außerdem die Verwendungsansprüche 17 und 20 - im Gegensatz zu der in der Entgegenhaltung (1) offenbarten für die intravenöse Verabreichung geeigneten Liposomenzusammensetzung - auf ein für die subkutane Verabreichung geeignetes Arzneimittel beziehen, kann allen übrigen unabhängigen Ansprüchen (4, 10, 17 und 20) ebenfalls Neuheit zuerkannt werden.

10.3 Die Neuheit der "Stoffansprüche" 23 bis 25 wurde im Einspruchs- und im anschließenden Beschwerdeverfahren nie angezweifelt. Nachdem keine der der Kammer vorliegenden Entgegenhaltungen aus den bisherigen Verfahren vor dem EPA die Neuheit der Ansprüche 23 bis 25 in Frage stellt, wenngleich diese extrem breit gefaßt sind, erscheint eine weitere Erörterung dieses Punkts weder erforderlich noch sachdienlich.

11. Der nächstliegende Stand der Technik, die Entgegenhaltung (2), offenbart Liposomenzusammensetzungen mit verlängerten Blutzirkulationszeiten zur Herstellung einer Formulierung auf Liposomenbasis, die für die intravenöse Verabreichung einer ganzen Reihe von Arzneistoffen und anderer pharmakologischer Wirkstoffe geeignet ist und eine kontrollierte retardierte Freisetzung des liposomal verkapselten Arzneistoffs in physiologisch wirksamen Dosen über einen Zeitraum von bis zu einem Tag (24 Stunden) oder länger (s. Entgegenhaltung (2), S. 22, Zeilen 25 - 27) und von bis zu 48 Stunden (s. Entgegenhaltung (2), S. 23, Zeilen 17 - 20) ermöglicht. Die in (2) verwendeten therapeutischen Mittel (s. insbesondere S. 23, Zeile 21, bis S. 25, Zeile 4) sind weitgehend dieselben wie die im Streitpatent genannten Beispiele für Mittel, die in der freien Form eine Bluthalbwertzeit von 4 Stunden oder weniger haben (s. insbesondere S. 9, Zeilen 21 - 34 und den auf S. 9 unten beginnenden Absatz).

Das in (2) beschriebene Verfahren zur Herstellung der Formulierung auf Liposomenbasis umfaßt ganz ähnliche Schritte:

(i) Einschließen (Verkapseln) des gewünschten Arzneistoffs in einer Menge, die eine geeignete Arzneistoffdosierung während der erwarteten Freisetzungsdauer gewährleistet, in Liposomen, die aus herkömmlichen vesikelbildenden Lipiden und zu 5 - 20 Molprozent aus einem mit einer Glykolipidkomponente derivatisierten vesikelbildenden Lipid bestehen, wobei die Glykolipidkomponente das Gangliosid GM1 (nachstehend "GM1-Liposomen" genannt), hydriertes Phosphatidylinositol und ein Sulfatid (Schwefelsäureester von Laktocerebrosid-Monogalaktosyl) sein kann, und die einen ausgewählten durchschnittlichen Teilchendurchmesser im Größenbereich von ca. 0,07 bis 0,4 m haben (s. Entgegenhaltung (2), S. 25, Zeilen 5 - 8 und den auf S. 8 unten beginnenden Absatz), und anschließend

(ii) Umwandlung der auf diese Weise hergestellten Liposomenzusammensetzung in eine für die intravenöse Verabreichung geeignete galenische Formulierung (z. B. eine Suspension).

11.1 Ausgehend von dieser Offenbarung der Entgegenhaltung (2) als nächstliegendem Stand der Technik kann also die Aufgabe, die durch die Erfindung gemäß Anspruch 1 gelöst werden soll, in der Bereitstellung eines alternativen Herstellungsverfahrens für eine Formulierung auf Liposomenbasis gesehen werden, die sich für die intravenöse Verabreichung eines therapeutischen Mittels eignet.

11.2 Ein Vergleich des weiter oben unter Nummer 8.3 beschriebenen Verfahrens gemäß Anspruch 1 mit dem in der Entgegenhaltung (2) offenbarten, vorstehend unter Nummer 11 dargelegten Verfahren zeigt, daß beide im wesentlichen identisch sind mit dem einzigen Unterschied, daß im beanspruchten Verfahren "PEG-Liposomen" anstelle der "GM1-Liposomen" in der Entgegenhaltung (2) zum Verkapseln des therapeutischen Mittels verwendet werden. In Anbetracht der Offenbarung der Erfindung und der Ergebnisse, die sich in den Beispielen 6 bis 16 und den zugehörigen Abbildungen 7 bis 18 der Patentschrift finden, ist die Kammer, zumal nichts Gegenteiliges bewiesen ist, davon überzeugt, daß die Aufgabe durch den vorgeschlagenen Austausch der "GM1-Liposomen" gegen "PEG-Liposomen" glaubhaft gelöst wird. Dies wurde von der Beschwerdeführerin auch nicht bestritten.

12. Am Anmeldetag des Streitpatents war bereits bekannt, daß die Eigenschaften von "GM1-Liposomen" und "PEG-Liposomen" insofern im wesentlichen identisch sind, als beide nur in sehr geringem Umfang durch das retikuloendotheliale System (RES) aufgenommen werden. Gegenüber herkömmlichen Liposomen bieten beide Liposomenarten daher zwei entscheidende Vorteile für die Verwendung als Arzneistoffträgersystem: Der erste ist die deutlich längere Halbwertzeit der "GM1-" und der "PEG-Liposomen" im Blutkreislauf, die den pharmakokinetischen Nutzeffekt der kontrollierten langsamen retardierten Arzneistoffabgabe aus den Liposomen in die Blutbahn über einen längeren Zeitraum verstärkt und erweiterte Möglichkeiten des Gewebe-Targeting bietet, wenn es nicht um Leber, Milz oder Lunge geht. Der zweite Vorteil ist die verringerte Liposomenaufnahme durch das RES (s. Entgegenhaltung (2): S. 8, Zeilen 10 - 18; S. 11, Zeilen 3 - 24; S. 22, Zeile 17, bis S. 25, Zeile 11 im Vergleich zur Entgegenhaltung (3): S. 2, Zeilen 9 - 12; S. 4, Zeile 13 von unten bis S. 5, Ende des ersten vollständigen Absatzes und Entgegenhaltung (13): Zusammenfassung auf S. 235 oben, Einleitung auf S. 235 und Ergebnisdiskussion auf S. 236 - 237).

12.1 Der Fachmann, der im Stand der Technik nach einer Lösung für die erfindungsgemäße Aufgabe sucht, hätte die Offenbarung der Entgegenhaltung (13) genau studiert. Dabei hätte er sicherlich mit großem Interesse zur Kenntnis genommen, daß "PEG-Liposomen" eine noch längere Verweilzeit im Blut aufweisen als "GM1-Liposomen" und daß "PEG-Liposomen" in der Entgegenhaltung (13) ausdrücklich als besonders vorteilhafte Alternative zu "GM1-Liposomen" für die retardierte Arzneistofffreisetzung und das Arzneistoff-Targeting mittels Liposomen vorgeschlagen werden (s. Zusammenfassung, S. 235, Zeilen 4 - 6 und Abb. 2).

12.2 Aus der Offenbarung im vorletzten Absatz der linken Spalte auf Seite 236 und den in Abbildung 1 dargestellten Daten der Entgegenhaltung (13) ist außerdem ohne weiteres erkennbar, daß sich durch die "PEGylierung" die Leckrate des Liposomeninhalts, also des verkapselten Arzneistoffs, nicht erhöht und daß "PEG-Liposomen" sich, was die Freisetzung ihres Inhalts durch mechanische Instabilität anbelangt, ähnlich verhalten wie herkömmliche "nicht-PEGylierte" und "GM1-Liposomen". Der Fachmann hätte also der Lehre in (13) entnommen, daß "PEG-Liposomen" keine anderen oder nachteiligen Eigenschaften aufweisen, aufgrund deren sie im Unterschied zu herkömmlichen oder "GM1-Liposomen" für die retardierte Arzneistofffreisetzung ungeeignet wären.

12.3 Da nicht zumindest die Art des verwendeten Arzneistoffs oder pharmakologischen Wirkstoffs und die zu behandelnde Krankheit bezeichnet werden, scheint das dem Anspruch 1 hinzugefügte Merkmal, wonach die Liposomenformulierung mindestens das Dreifache der therapeutisch wirksamen Menge des therapeutischen Mittels enthalten muß, eine Beschränkung auf eine mehr oder weniger willkürlich gewählte Menge des in der Liposomenhülle verkapselten therapeutischen Mittels zu sein, die keine konkret erkennbare technische Bedeutung oder Relevanz hat.

Die Lehre der Entgegenhaltung (2) bringt klar zum Ausdruck, was für den Fachmann auf der Hand zu liegen scheint, nämlich daß die Liposomenzusammensetzung im Hinblick auf eine sachgerechte und sinnvolle retardierte Arzneistofffreisetzung über die Blutbahn intravenös in einer Menge verabreicht werden muß, die ausreicht, um über die gesamte erwartete Freisetzungsdauer eine geeignete Arzneistoffdosierung zu gewährleisten (s. S. 25, Zeilen 5 - 8). Ausgehend davon wäre die Ermittlung der richtigen Menge eines bestimmten gemäß der beanspruchten Erfindung in einer Liposomenzusammensetzung verkapselten Arzneistoffs, bei der die Freisetzung einer toxischen oder nicht tolerablen Dosis vermieden und über die erwartete oder gewünschte Freisetzungsdauer ein geeigneter, gleichmäßiger Wirkstoffspiegel gesichert wird, für den Fachmann nur noch eine Frage von Routineversuchen und eine normale Aufgabe für einen Pharmakologen im Rahmen der Ausübung seiner beruflichen Fertigkeiten bei der Arzneistoffentwicklung.

12.4 Bestanden trotzdem noch Fragen zur grundsätzlichen Eignung und Brauchbarkeit von Liposomen für das Verkapseln therapeutischer Mittel in Dosen, die deutlich größer sind als die therapeutisch wirksame Menge, so waren diese ebenfalls im Stand der Technik beantwortet. Hierfür seien nur einige Beispiele angeführt: Die Entgegenhaltung (10) offenbart in dem auf Seite 1583 unten beginnenden Absatz die Verabreichung von Amphotericin B in liposomaler Form in einer Menge, die dem Siebenfachen der maximal tolerierten Dosis des freien Arzneistoffs entspricht. Eine weitere Quelle ist die Entgegenhaltung (11), wo auf Seite 944 in der Mitte der linken Spalte dargelegt ist, daß die maximal tolerierte Dosis für liposomales Amphotericin B nicht erreicht wurde, selbst als das Zwölffache der maximal tolerierten Dosis des freien Arzneistoffs in den Liposomen verkapselt war. Auch in der Entgegenhaltung (12) ist in Tabelle 3 auf Seite 5925 belegt, daß bei liposomaler Verkapselung einer siebenfach erhöhten Dosis des Antikrebsmittels Doxorubicin die Toxizität die des freien Arzneistoffs nicht überstieg. Wie bereits unter Nummer 12.2 erwähnt, unterscheiden sich "PEG-Liposomen" nicht von herkömmlichen oder "GM1-Liposomen", wenn es um die Eignung zur Verkapselung von Arzneistoffen, die Leckrate und die mechanische Stabilität geht.

12.5 Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß der Fachmann, dem aus der Entgegenhaltung (13) die wesentlich längere Verweilzeit von "PEG-Liposomen" im Blut, ihre geringe Leckrate und ihre mechanische Stabilität bekannt sind und der aus der Entgegenhaltung (2) den direkten Zusammenhang zwischen der Verweilzeit der Liposomen im Blut und der retardierten Freisetzung des liposomal verkapselten Arzneistoffs in einer physiologisch wirksamen Dosis kennt, mit gutem Grund erwarten würde, daß die erfindungsgemäße Aufgabe gelöst werden kann, indem man in den bekannten Liposomenzusammensetzungen die "GM1-Liposomen" einfach durch "PEG-Liposomen" ersetzt, ohne die sonstigen Parameter, z. B. den ausgewählten durchschnittlichen Teilchendurchmesser der Liposomen, zu ändern. Dann müßte nur noch experimentell bestätigt werden, daß das äußerst wahrscheinliche Ergebnis tatsächlich eintritt. Die Notwendigkeit, ein aus gutem Grund erwartetes Ergebnis noch experimentell zu bestätigen, ändert nichts daran, daß eine Erfindung naheliegend ist.

12.6 Aus dem Vorstehenden folgt, daß der Gegenstand des Anspruchs 1 entgegen den Erfordernissen des Artikels 52 (1) EPÜ in Verbindung mit Artikel 56 EPÜ nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruht. Da über jeden Antrag nur als Ganzes entschieden werden kann, erübrigt sich eine Prüfung der anderen Ansprüche auf ihre Patentfähigkeit.

13. Die Beschwerdeführerin hat zwei wesentliche Verfahrensmängel (in der Beschwerdebegründung als "Verfahrensmißbrauch" bezeichnet) geltend gemacht und die Rückzahlung der Beschwerdegebühr aufgrund eines oder beider dieser Mängel beantragt.

13.1 Zum einen bringt die Beschwerdeführerin vor, sie habe keine Zeit gehabt, sich mit der geänderten Beschreibung zu befassen, die die Beschwerdegegnerin am Ende der erstinstanzlichen mündlichen Verhandlung vorgelegt hatte. Sie sagt, daß sich - was offenbar unstrittig ist - die mündliche Verhandlung bis spät in den Abend hinzog, wobei allerdings in der schriftlichen Entscheidung festgehalten ist, daß beiden Parteien daran gelegen war, den Fall in dieser mündlichen Verhandlung abzuschließen (S. 20, Abs. 11), und daß die Einspruchsabteilung zu Unrecht festgestellt habe, daß "... die Einsprechende nicht verpflichtet ist, sich zur Beschreibung zu äußern oder ihr Einverständnis mit dieser zu erklären oder zu verweigern." Die Beschwerdeführerin erklärt, diese Aussage täusche darüber hinweg, daß die Beschreibung die spätere Auslegung der Ansprüche durch die Kammer oder ein nationales Gericht beeinflussen könne.

Diese Argumentation läßt jedoch das Verfahren außer Acht, durch das eine Benachteiligung der Beschwerdeführerin praktisch ausgeschlossen war. Legt die Einsprechende Beschwerde ein, so versteht sich von selbst, daß sie mit der erstinstanzlichen Entscheidung nicht einverstanden ist, und jegliche Bemerkungen ihrerseits zur geänderten Beschreibung hätten nur akademischen Wert. Ferner hat eine Beschwerde jedweder Partei aufschiebene Wirkung für die angefochtene Entscheidung (Art. 106 (1) EPÜ). Außerdem ist es aus ebendem von der Beschwerdeführerin angeführten Grund sehr unwahrscheinlich, daß ein Einsprechender sein Einverständnis mit der geänderten Beschreibung erklärt, weil dies im weiteren Verfahrensverlauf gegen ihn verwendet werden könnte. Die Kammer kann somit in dieser Hinsicht keinen Verfahrensmangel erkennen.

13.2 Zweitens behauptet die Beschwerdeführerin, es sei ein "Verfahrensmißbrauch" gewesen, daß die Einspruchsabteilung in der Begründung ihrer schriftlichen Entscheidung nicht auf die Einwände nach Artikel 84 EPÜ eingegangen sei, die die Beschwerdeführerin in der mündlichen Verhandlung gegen den zweiten Hilfsantrag vorgebracht habe. Daß diese Einwände zur Sprache kamen, geht aus den Nummern 14 und 15 der Niederschrift über die mündliche Verhandlung hervor, wo ebenfalls vermerkt ist, daß die Einspruchsabteilung sie nicht gelten ließ. Wie schon unter Nummer 6 erwähnt, teilt die Kammer die Auffassung der Einspruchsabteilung nicht unbedingt. Da jedoch Artikel 84 EPÜ selbst kein Einspruchsgrund sein kann, hat es die Einspruchsabteilung möglicherweise für ausreichend befunden, in der Niederschrift zu erwähnen, daß Artikel 84 EPÜ angesprochen wurde, und in ihrer schriftlichen Entscheidung jeden einzelnen ihr vorgelegten Einspruchsgrund argumentativ abzuhandeln. Die Kammer ist auch der Überzeugung, daß die Entscheidung und die Niederschrift sowohl das Vorbringen der Beteiligten als auch die Überlegungen der Einspruchsabteilung auf dem Weg zu ihrer Entscheidung angemessen wiedergeben. Ob diese Überlegungen überzeugend waren - und in bezug auf Artikel 84 EPÜ hätte wahrscheinlich keine Begründung die Beschwerdeführerin überzeugen können -, ist eine andere Frage, die mit einem wesentlichen Verfahrensmangel nichts zu tun hat (s. T 75/91 vom 11. Januar 1993, nicht im ABl. EPA veröffentlicht, Nr. 7 der Entscheidungsgründe).

13.3 Die Kammer ist daher der Auffassung, daß keiner der beiden angeblichen wesentlichen Verfahrensmängel belegt ist. Selbst wenn einer der beiden Verfahrensmängel oder beide für die Kammer hinreichend bewiesen wären, wäre die Rückzahlung der Beschwerdegebühr nicht billig (wie in R. 67 EPÜ gefordert), weil die Beschwerdeführerin in jedem Fall hätte Beschwerde einlegen müssen, um eine Aufhebung der erstinstanzlichen Entscheidung in den anderen Punkten - immerhin sieben an der Zahl - zu erreichen, die Gegenstand dieser Beschwerde waren (s. Beschwerdeschrift und Beschwerdebegründung, S. 2 - 4, Abs. D.1 - D.7) und von denen keiner Anlaß zur Beanstandung eines Verfahrensmangels bot. Zwar sind durchaus Fälle vorstellbar, in denen ein Verfahrensmangel, der nur einen Punkt betrifft, so schwerwiegend ist, daß die Rückzahlung der Beschwerdegebühr gerechtfertigt wäre, doch würde die Kammer den Fall dann in der Regel an die erste Instanz zurückverweisen und damit die angefochtene Entscheidung als Ganzes aufheben. In Fällen wie dem vorliegenden wäre es nicht billig, der Beschwerdeführerin eine "gebührenfreie" Beschwerde gegen Fragen zu ermöglichen, die im erstinstanzlichen Verfahren ordnungsgemäß behandelt wurden und gegen die die Beschwerdeführerin Beschwerde einlegen mußte.

Entscheidungsformel

Aus diesen Gründen wird entschieden:

1. Die angefochtene Entscheidung wird aufgehoben.

2. Das europäische Patent Nr. 0 496 813 wird widerrufen.

3. Der Antrag auf Rückzahlung der Beschwerdegebühr wird zurückgewiesen.