T 0386/94 (Chymosine) of 11.1.1996

Exposé des faits et conclusions

I. Le brevet européen n 0 077 109 (demande n 82 201 272.0) portant sur des "molécules d'ADN contenant les gènes pour la préprochymosine et ses formes de maturation et micro-organismes ainsi transformés" a été délivré pour dix Etats contractants avec dix-huit revendications. La priorité de la demande GB antérieure n 8131004 (14 octobre 1981) a été revendiquée.

II. Les revendications 1, 14 et 18 du brevet délivré pour tous les Etats désignés à l'exception de l'Autriche s'énoncent comme suit :

"1. Plasmide recombinant comprenant les éléments suivants dans l'ordre indiqué

(1) ADNr-ds codant pour la préprochymosine, la prochymosine, la pseudochymosine ou la chymosine,

(2) codon de terminaison de traduction lié à l'extrémité 3' du brin plus de l'ADNr-ds de (1),

(3) à la fois un site de réplication d'E. coli et un marqueur sélectif,

(4) régulon d'expression d'E. coli en amont du brin plus de l'ADNr-ds de (1), et

(5) lorsque l'ADNr-ds code pour la prochymosine, la pseudochymosine ou la chymosine, un triplet ATG d'initiation de traduction lié à l'extrémité 5' du brin plus de l'ADNr-ds de (1)."

14. Micro-organismes qui sont transformés par l'incorporation

(a) d'un ADNr-ds codant pour la préprochymosine, la prochymosine, la pseudochymosine de la chymosine,

(b) d'un codon de terminaison de traduction lié à l'extrémité 3' du brin plus de l'ADNr-ds de (a),

(c) d'un marqueur sélectif et de préférence d'un site de réplication adapté auxdits micro-organismes,

(d) d'un régulon d'expression approprié pour lesdits micro-organismes en amont du brin plus de l'ADNr-ds de (a) et

(e) lorsque l'ADNr-ds code pour la prochymosine, la pseudochymosine ou la chymosine, d'un triplet ATG d'initiation de traduction lié à l'extrémité 5' du brin plus de l'ADNr-ds de (a), les éléments a, b, d et éventuellement e étant présents dans l'ordre d-(e)-a-b."

"18. Procédé de production de la préprochymosine ou de l'une quelconque de ses formes de maturation prochymosine, pseudochymosine ou chymosine, qui comprend la culture d'un micro-organisme selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, éventuellement sous une pression de sélection et le recueil de la préprochymosine ou d'une forme de maturation de cette dernière."

Les revendications 2 à 11 dépendent directement ou indirectement de la revendication 1 et portent sur des réalisations particulières du plasmide. La revendication 12 porte sur une culture bactérienne contenant un plasmide selon les revendications 1 à 11 et la revendication 13 porte sur un procédé pour produire la protéine au moyen de la culture bactérienne de la revendication 12. Les revendications 15 à 17 portent sur des réalisations spécifiques des micro-organismes de la revendication 14. Les revendications pour l'Autriche se présentent sous la forme de revendications de procédé et correspondent aux revendications pour les autres Etats contractants.

III. Deux parties (l'opposant 1 et l'opposant 2) ont fait opposition au brevet européen. L'opposant 2 a ensuite retiré son opposition. Une déclaration d'intervention a également été produite en vertu de l'article 105 CBE.

La révocation du brevet a été demandée sur la base des articles 100 a) à 100 c) CBE.

Pendant la procédure devant la Division d'opposition, les parties se sont appuyées sur quatre-vingt-sept documents, dont les documents suivants auxquels il est fait référence dans la présente décision (la numérotation utilisée par la Division d'opposition est conservée).

(1) : EP-A-0 068 691 (Celltech)

(2) : EP-A-0 057 350 (Coll. Res.)

(3) : EP-A-0 073 029 (Beppu)

(15) : "Principles of Gene Manipulations", R. W. Old and S. B. Primrose, Blackwell Scientific Publications, 1980, pages 59 à 88.

(17) : "Molecular Cloning, A laboratory Manual", T. Maniatis et al., Cold Spring Harbor Laboratory, 1982, pages. iii, v, 211 à 246, 309 à 361 et 403 à 433.

(63) : Blobel et al., Symp.Soc.Exp.Res., 1979, vol. 33, pages 9 à 36.

(68) : Williams J. G., The preparation and screening of a cDNA clone bank, in "Genetic Engineering", ed. R. Williamson, Academic Press, 1981, pages 2 à 49.

(87) : Nishimori et al., J. Biochem., 1981, vol. 90(3), pages 901 à 904.

IV. Le 21 février 1994, la Division d'opposition a rendu une décision intermédiaire au sens de l'article 106 (3) CBE selon laquelle l'admissibilité de l'intervention était reconnue (opposant 3) et le brevet était maintenu sous une forme modifiée sur la base de la requête subsidiaire E comportant dix-sept revendications. Aux revendications 1 à 14, l'ADNr-ds de (1) ou(a) a été limité à celui codant la préprochymosine et la pseudochymosine. Les revendications 2 à 13 et 15 à 17 restaient identiques aux revendications 2 à 13, 15, 16 et 18 tels que délivrées, la revendication 17 telle que délivrée étant supprimée. Les revendications pour l'Autriche ont été modifiées de la même façon.

V. La Division d'opposition a jugé que lesdites revendications étaient recevables eu égard aux articles 123 (2)(3) et 84 CBE.

Il a été établi que la description divulgue l'invention d'une façon suffisamment claire et complète, de sorte qu'il a été considéré qu'il était satisfait aux exigences de l'article 83 CBE.

La demande britannique fondant la priorité étant essentiellement identique à la demande de brevet européen, la Division d'opposition a également estimé que cette dernière jouissait de droits de priorité.

La nouveauté a été reconnue en vertu de l'article 54(2) CBE. Trois documents, les documents (1), (2) et (3), ont été examinés en rapport avec l'article 54(3)(4) CBE. Suivant les décisions de la Chambre de recours T 269/87 en date du 24 janvier 1989 (non publiée au JO OEB) et T 81/87 (JO OEB 1990, 250) refusant d'accorder aux documents (1) et (2) des droits de priorité antérieurs au 11 juin 1982 et au 1er décembre 1981 respectivement, la Division d'opposition a estimé qu'aucun de ces deux documents ne portait atteinte à la nouveauté. La Chambre est arrivée à la même conclusion au sujet du document (3), le document de priorité déposé le 24 août 1981 divulguant un objet différent de celui qui est revendiqué dans le brevet litigieux.

Le document (87) a été identifié comme étant le document le plus proche de l'état de la technique. Toutes les revendications divulguant la préprochymosine et la pseudochymosine, que ce soit de façon spécifique ou générique, ont été reconnues comme impliquant uneactivité inventive. Toutes les revendications où les ADN étaient caractérisés par leur séquence spécifique ou déclarés être attachés à des séquences spécifiques ont aussi été jugées recevables au titre de l'article 56 CBE compte tenu de la spécificité même des séquences.

VI. Des recours ont été formés contre la décision de la Division d'opposition par le titulaire du brevet et les opposants 1 et 3 (dénommés respectivement requérant I, II et III aux fins de la présente décision). Le requérant I a formulé une requête principale et trois requêtes subsidiaires conjointement au mémoire exposant les motifs du recours.

VII. Les requérants III et I ont produit des réponses à leurs arguments respectifs.

VIII. En application de l'article 11(2) du règlement de procédure des chambres de recours, la Chambre a envoyé une notification pour donner son avis provisoire.

IX. Le requérant II a fait savoir qu'il n'assisterait pas à la procédure orale.

X. Une procédure orale a eu lieu le 11 janvier 1996. Au cours de cette procédure, de nouvelles première et deuxième requêtes subsidiaires ont été formulées en remplacement de toutes les requêtes subsidiaires déposées jusqu'alors.

La requête principale contient trois revendications. La revendication 1 s'énonce comme suit :

"1. Procédé de production de la préprochymosine ou de l'une quelconque de ses formes de maturation, prochymosine, pseudochymosine ou chymosine, qui comprend la culture d'un micro-organisme transformé, éventuellement sous une pression de sélection, et la récupération de la préprochymosine ou d'une forme de maturation de cette dernière, ledit micro-organisme étant transformé par l'incorporation(a) d'un ADNr-ds codant la préprochymosine, la prochymosine, la pseudochymosine ou la chymosine,

(b) d'un codon de terminaison de traduction lié à l'extrémité 3' du brin plus de l'ADNr-ds de (a),

(c) d'un marqueur sélectif et de préférence d'un site de réplication adapté auxdits micro-organismes,

(d) d'un régulon d'expression approprié pour lesdits micro-organismes en amont du brin plus de l'ADNr-ds de (a),

(e) lorsque l'ADNr-ds code la prochymosine, la pseudochymosine ou la chymosine, d'un triplet ATG d'initiation de traduction lié à l'extrémité 5' du brin plus de l'ADNr-ds de (a), les éléments a, b, d et éventuellement e étant présents dans l'ordre d-(e)-a-b.

La revendication 2 porte sur un procédé selon la revendication 1 où l'ADNr-ds code la préprochymosine. La revendication 3 porte sur le procédé de la revendication 1, où l'ADNr-ds encode la préprochymosine et est défini par un certain nombre de séquences spécifiques.

La requête subsidiaire I se distingue de la requête principale en ce que le qualificatif "naturel" est ajouté à la première ligne de la revendication 1 avant le mot "préprochymosine".

La requête subsidiaire II contenant deux revendications diffère de la requête principale en ce que, à la revendication 1, l'ADNr-ds de (a) est limité à la préprochymosine. La revendication 2 correspond aux parties (i)(a) à (d) de la revendication 3 de la requête principale.

XI. Le requérant I a fait valoir que les revendications étaient claires à la lumière de la description, et que la description permettait de produire la préprochymosine et ses formes de maturation dans des micro-organismes en tenant compte des connaissances existantes.

Les revendications contenaient des éléments nouveaux par rapport aux documents (1) et (2), vu que les chambres de recours, dans les décisions T 269/87 (supra) et T 81/87 (supra), avaient déjà décidé que lesdits documents ne jouissaient d'aucun droit de priorité issu des demandes antérieures établissant une priorité. Il y avait également nouveauté par rapport au document (3) au motif que la demande donnant naissance à un droit de priorité la plus ancienne pour le document (3) ne divulguait aucun ADN recombinant codant la chymosine de façon complète.

L'argument principal avancé à l'appui de l'activité inventive était que l'homme du métier n'aurait pas entrepris les étapes exposées dans la description du brevet avec des chances de réussite raisonnables. Ceci était prouvé par le fait que trois autres équipes l'avaient tentée en vain, et qu'elles ne sont parvenues à mettre en oeuvre l'invention que deux ans plus tard. Le brevet était donc le premier enseignement à divulguer de façon complète la séquence jusqu'alors inconnue et insoupçonnée de la préprochymosine. Le brevet comblait une lacune dans la connaissance du gène de la chymosine.

La jurisprudence en matière d'activité inventive concernant des demandes de brevet de la même période a aussi été discutée, ainsi que la façon dont était perçu en 1982 l'état de la technique en matière de clonage.

XII. Dans ses arguments écrits, le requérant II a avancé que la Division d'examen avait commis une erreur en rejetant la demande de brevet européen 82 303 035.8 (document (1) ; Celltech) pour défaut de nouveauté par rapport au brevet litigieux suite à la décision de la Chambre de recours T 269/87 (supra) de ne pas reconnaître de droits de priorité au document (1) au motif que les documents de priorité ne divulguent pas suffisamment l'invention. Il conviendrait de ne pas tenir compte de la décision T 269/87 (supra) et de reconnaître au document (1) une priorité antérieure à celle du brevet litigieux lors de l'appréciation de la nouveauté.

XIII. Le requérant III a objecté que le fascicule du brevet fournissait trop peu d'informations pour reproduire l'invention selon la revendication 1 et que la revendication 1 manquait de nouveauté par rapport au document (2) dans la mesure où elle divulguait un procédé d'expression de la chymosine à partir d'un ADN codant la chymosine mature.

En ce qui concerne l'activité inventive, il a été avancé qu'au vu du document (87), la façon de mener à terme le clonage de l'ADN encodant la chymosine ou ses précurseurs était évidente. L'expression de gènes étrangers dans E. coli ne posait pas de problème. Le fait que quatre équipes se soient attelées à ce projet en même temps suggérait clairement qu'il existait des chances raisonnables de réussir. Elles sont toutes les quatre parvenues à leurs fins à quelques mois d'intervalle l'une de l'autre. Ces quelques mois n'étaient même pas significatifs du point de vue de l'activité inventive; ils reflétaient plutôt la stratégie suivie par les différents groupes eu égard à la prise de brevets.

En outre, il a été argué que, bien que la préprochymosine n'avait pas encore été découverte à la date de priorité, son existence était prévisible, puisqu'on savait que les protéines sécrétées chez les mammifères (tel que la chymosine) sont synthétisées initialement au moyen d'une séquence signal. Le clonage de l'ADN de la prochymosine étant simple, la découverte et l'élucidation de la préséquence devrait être considérée comme une conséquence évidente et presque inévitable du clonage et, à ce titre, comme dépourvue d'activité inventive.

XIV. Le requérant I a demandé que le recours soit rejeté et que le brevet soit maintenu sur la base de la requête principale déposée le 1er juillet 1994 ou sur la base des requêtes subsidiaires I ou II telles que déposées pendant la procédure orale.

Le requérant II a demandé que la décision attaquée soit annulée pour ce qui est de la priorité afférente à la demande Celltech.

Le requérant III a demandé que la décision attaquée soit annulée, que le brevet soit révoqué intégralement et que la taxe de recours soit remboursée.

XV. Au début de la procédure orale, la présidente de la Chambre a annoncé que dans l'affaire T 690/91 (Celltech, qui ne sera pas publiée au JO OEB), la décision a été prise le 10 janvier 1996 de ne pas faire droit au recours.

Motifs de la décision

1. Les recours sont recevables.

La requête principale

Recevabilité formelle au titre de l'article 123(2) et 123(3) CBE

2. Les revendications s'appuient sur la demande telle que déposée, de sorte qu'aucune objection n'est soulevée au titre de l'article 123(2) CBE.

3. Les revendications 1 à 3 correspondent à la revendication 18 du brevet tel que délivré, laquelle dépend des revendications 14, 16 et 15 du brevet tel que délivré, l'objet de ces dernières étant pleinement intégré à la revendication 18. Au surplus, les séquences d'ADN mentionnées à la revendication 15 par référence aux revendications 2 à 5 telles que délivrées sont citées expressis verbis à la revendication 3. Aucune de ces modifications n'étend la portée de la protection conférée. Il est donc satisfait aux exigences de l'article 123(3).

Clarté et fondement (article 84 CBE)

4. Bien qu'identiques en substance aux revendications délivrées, les revendications de la requête principale litigieuse sont rédigées différemment (cf. point 3 supra). Il faut donc vérifier si elle répondent aux exigences de l'article 84 CBE.

5. Alors que le requérant I affirme que les revendications sont claires à la lumière de la description qui donne les séquences des protéines revendiquées, soit via des références (prochymosine, pseudochymosine et chymosine) ou à la figure 1 pour ce qui est de la préprochymosine, protéine jusque là inconnue, le requérant III estime qu'en l'absence de caractérisation technique de la molécule de préprochymosine, une revendication relative à sa production revient ni plus ni moins à formuler un voeu évident.

6. La Chambre considère que les revendications 1 et 2 deviendraient longues et confuses si on y faisait figurer la séquence de la préprochymosine. Il est admis que l'objet de ces revendications est clair à la lumière de la description, laquelle dispense également l'enseignement technique nécessaire pour soutenir les revendications sur toute leur portée (cf. point 8 à 16 infra).

7. Il est donc satisfait aux exigences de l'article 84 CBE.

Suffisance de l'exposé (article 83 CBE)

8. La description comporte un exemple techniquement détaillé de l'expression de la préprochymosine et de ses formes de maturation dans E. coli. Les parties s'accordent à reconnaître que les informations données sont suffisantes pour permettre de reproduire l'invention dans ce micro-organisme. Il reste toutefois à savoir si l'exposé est suffisant pour ce qui est d'un procédé en vue de l'expression dans n'importe quel micro-organisme.

9. Le requérant I estime que l'expression dans divers micro-organismes était indéniablement envisagée dès la date de dépôt de la demande établissant la priorité. Les références à l'expression contenues dans cette dernière et dans le fascicule de brevet européen (page 3, lignes 33 à 36) suffisent à rendre la divulgation suffisamment claire et complète puisque l'état de la technique renferme des exemples d'expression de gènes étrangers dans des eucaryotes (telles que les levures) et les procaryotes. Gène eucaryotique, la chymosine aurait plus de chance de s'exprimer dans des eucaryotes que dans E. coli.

En outre, la jurisprudence de l'OEB a établi qu'une invention est exposée de manière suffisante s'il est indiqué clairement au moins un mode de réalisation permettant à l'homme du métier d'exécuter l'invention (T 292/85, JO OEB 1989, 275).

10. Le requérant III estime par contre qu'avant la date de dépôt de la demande, des gènes étrangers n'avaient été exprimés dans des hôtes eucaryotiques que de façon fortuite, peu susceptibles de fournir des enseignements utiles sur l'expression dirigée des gènes. E. coli était l'organisme le plus étudié; si l'activité inventive devait être reconnue au motif qu'une expression réussie dans E. coli reste inattendue, la suffisance de la divulgation ne peut pas être reconnue pour l'expression dans d'autres micro-organismes en l'absence d'instructions précises sur la manière de procéder aux manipulations nécessaires. La décision T 292/85 (supra) ne peut servir à appuyer la position du requérant I au sujet de l'exposé suffisant. D'une part, elle ne portait pas sur l'expression d'un gène bien précis, mais sur une méthode générale en vue de l'expression au sein d'hôtes bactériens, de sorte que les critères concernant l'exposé suffisant ne pouvaient pas être les mêmes. D'autre part, le procédé revendiqué dans l'affaire concernée par la décision T 292/85 (supra) avait un champ d'application beaucoup plus restreint que le présent procédé, puisqu'il ne couvrait que l'expression au sein d'hôtes bactériens, et non dans des micro-organismes au sens le plus large.

11. La Chambre considère que le fascicule du brevet divulgue le clonage d'ADNc codant un gène de la préprochymosine quasiment complet, au moyen de protocoles standards. Aucune expérimentation spécifique n'est décrite, mais il est fait suffisamment référence à toutes les techniques pertinentes. On trouve aussi des informations détaillées sur la manière de construire les vecteurs nécessaires à la production de la chymosine ou de ses précurseurs dans E. coli, à commencer par l'ADNc cloné initialement, ce qui rend superflu le dépôt des clones recombinants. Le protocole de récupération des protéines recombinantes est décrit.

12. Le fascicule enseigne donc que l'on peut réussir à exprimer les gènes codant la préprochymosine et ses formes de maturation dans un environnement biologique très éloigné sur le plan phylogénétique de celui dont ils furent isolés (E. coli/veau). Elle suggère en outre la possibilité d'exprimer lesdites protéines dans les micro-organismes en général.

13. D'autre part, rien dans l'état de la technique ne prouve qu'il soit impossible d'exprimer des gènes étrangers dans des organismes autres que E. coli. Au contraire, les requérants I et II semblent reconnaître que l'expression au sein d'autres hôtes a déjà été tentée.

14. Par conséquent, la Chambre estime qu'une des façons de réaliser l'invention est clairement indiquée et que la possibilité éventuelle d'exécuter l'invention à l'aide d'autres micro-organismes que E. coli ne peut pas sérieusement être mise en doute (T 19/90, JO OEB 1990,476, point 3.3 de la décision).

15. La Chambre conteste l'affirmation du requérant III selon laquelle les conclusions de la décision T 292/85 (supra) ne peuvent s'appliquer dans la présente espèce au motif que l'invention visée dans T 292/85 est plus lourde de conséquences pour le domaine des biotechnologies que l'invention du brevet litigieux. Bien que les deux inventions soient de nature différente, elles revêtent un caractère technique similaire, de sorte que les conclusions auxquelles la Chambre est parvenue dans la décision T 292/85 (supra) sont néanmoins applicables dans la présente affaire. Il est donc reconnu que l'invention a été exposée de manière suffisamment claire et complète.

16. Etant donné ce qui précède, la Chambre décide qu'il a été satisfait aux conditions de l'article 83 CBE.

Droit de priorité (articles 87 et 88 CBE)

17. La demande britannique 8131004 déposée le 14 octobre 1981, qui constitue le document de priorité, est fondamentalement identique à la demande de brevet européen. La différence réside en ce que cette dernière précise à la page 10, lignes 13 à 15, quels micro-organismes peuvent être utilisés pour mettre en oeuvre le procédé revendiqué, et fournit les informations requises en vertu de la règle 28 (1) a) CBE concernant le dépôt de micro-organismes. Cependant, ces micro-organismes mentionnés spécifiquement ne sont pas revendiqués dans le brevet litigieux et les clones déposés ne sont pas indispensables pour reproduire l'invention (cf. point 11 supra). En outre, et contrairement à l'affirmation du requérant III selon laquelle l'obtention de la préprochymosine et de ses formes de maturation dans des micro-organismes n'est pas mentionnée dans le document de priorité, la Chambre est convaincue qu'on peut en trouver l'indication dans la demande établissant la priorité (page 1, lignes 8 à 12). Il ressort de tout ceci que, indépendamment des différences précitées, le brevet litigieux revendique la même invention que celle divulguée par le document de priorité au sens de l'article 87(1) CBE. Par conséquent, la Chambre estime que le droit de priorité découlant du document de priorité est revendiqué à juste titre.

Nouveauté (article 54(3) CBE)

18. Deux demandes de brevet européen sont citées comme antériorités destructrices de nouveauté au sens de l'article 54(3) CBE : le document (1) revendiquant un droit de priorité du 17 juin 1981 et le document (2) revendiquant un droit de priorité du 16 janvier 1981.

19. Dans ses arguments écrits, le requérant II a fait valoir que la décision T 269/87 (supra) qui refuse de reconnaître des droits de priorité au document (1) au motif que le dépôt fondateur de priorité n'expose pas l'invention d'une façon suffisamment claire et complète, ne doit pas être suivie, car la Chambre a mal évalué en l'occurrence l'exposé de l'invention. Par conséquent, selon le requérant II, le document (1) détruisait la nouveauté des revendications de l'espèce eu égard à sa date de priorité antérieure.

20. Au surplus, le requérant III a fait observer que le document de priorité du document (2) divulguait un phage recombinant présenté comme porteur de l'ADN codant la chymosine. Comme la fixation d'un triplet ATG à la position voulue en vue de provoquer l'expression relève de la routine, il doit être considéré que le document (2) divulgue l'objet de la revendication 1 ((a), chymosine, b à e).

21. Les conclusions de la présente Chambre concernant les droits de priorité afférents au document (1) font l'objet de la décision T 609/91 (non publiée, cf. point XV supra). Dans cette décision antérieure, la Chambre avait estimé que les conclusions de la décision T 269/87 (supra) eu égard à la priorité était passées en force de chose jugée, et n'étaient pas susceptibles d'être réexaminées.

22. Par conséquent, la priorité ne peut pas être reconnue au document (1) du 17 juin 1981, et le document (1) ne peut pas être pris en considération dans l'appréciation de la nouveauté au titre de l'article 54(3)(4) CBE.

23. Pour ce qui est de l'argument présenté par le requérant III, la Chambre constate que le document de priorité afférent au document (2) déposé le 16 janvier 1981 fait connaître l'isolement d'un clone recombinant renfermant une séquence d'ADN de la chymosine qui s'est révélée ultérieurement avoir fait l'objet d'une délétion partielle. La divulgation de ce clone incomplet ne peut détruire la nouveauté de l'objet de la revendication 1.

24. De l'avis de la Chambre, il n'y a pas d'autres documents susceptibles de détruire la nouveauté des revendications de la présente requête, que ce soit au titre de l'article 54(2) ou 54(3)(4) CBE. Par conséquent, la nouveauté est reconnue.

Activité inventive (article 56 CBE)

25. Toutes les parties s'accordent avec la Chambre à considérer que le document (87) représente l'état de la technique le plus proche des revendications litigieuses. On y apprend que la chymosine est une protéine de coagulation du lait indispensable à la caséification, protéine sécrétée par le quatrième estomac des veaux nouveau-nés à l'état de prochymosine, précurseur long de 365 acides aminés. Le peptide terminal NH2 long de 42 acides aminés est enlevé de la prochymosine par autocatalyse dans le milieu acide de l'estomac pour former la chymosine active longue de 323 acides aminés. Le document (87) décrit aussi l'obtention dans E. coli d'un clone recombinant qui contient suffisamment d'ADNc pour encoder 80% de la molécule de prochymosine.

26. A la lumière du document (87), le problème technique à résoudre peut se ramener à concevoir les processus d'ADN recombinant nécessaires à la production de la chymosine ou de ses précurseurs.

27. La solution énoncée à la revendications 1 consiste en une série d'actions comprenant chacune le clonage et l'expression d'une séquence d'ADN codant la chymosine ou un de ses précurseurs, suivis de l'isolement de la protéine ainsi synthétisée.

28. La première question qui se pose lors de l'appréciation de l'activité inventive est de savoir si, à la date du dépôt, l'homme du métier, fort des enseignements du document (87), entreprendrait l'une quelconque de ces actions avec des chances raisonnables de parvenir à ses fins. Il faut aussi déterminer soigneusement si la mise en oeuvre de l'invention a été entravée par des difficultés imprévisibles ne pouvant être surmontées qu'au prix d'un effort inventif (T 816/90, en date du 7 septembre 1993, non publiée au JO OEB).

29. D'après le requérant I, le brevet litigieux représentait une avancée bien plus importante que le document (87), lequel permettait seulement d'obtenir un fragment de l'ADN nécessaire au codage de la prochymosine, et comblait une lacune dans la connaissance du gène tout en prouvant que l'expression est possible dans un hôte différent. Le travail exigeait une expérimentation minutieuse et n'aurait pas pu être accompli par une autre méthode (la synthèse chimique de l'ADN) que celle qui a été choisie.

30. L'on a également fait remarquer qu'à la date de priorité du brevet litigieux, on espérait certainement pouvoir produire la chymosine par les techniques de l'ADN recombinant, à preuve le fait que trois équipes, Celltech (document (1)), Collaborative Res. (document (2)) et Beppu (document (3)) ont débuté leurs travaux à peu près en même temps que le requérant I. Toutefois, seul le requérant I est parvenu à résoudre le problème d'une façon relativement simple tandis que les autres échouaient dans leurs tentatives. Dans leurs décisions T 269/87 (supra) et T 81/87 (supra), les chambres de recours ont jugé que les demandes établissant la priorité et figurant dans les documents (1) et (2), déposées le 17 juin 1981 et le 16 janvier 1981, ne divulguaient pas l'invention de façon suffisamment claire. Le clone divulgué dans la demande établissant la priorité, figurant dans le document (3) (24 août 1981) était trop petit pour encoder la totalité de la prochymosine. Force est donc de conclure que le requérant I doit avoir fait preuve d'activité inventive pour que ses travaux aboutissent aussi rapidement alors que les autres équipes ont mis deux ans pour y parvenir.

31. Le requérant I a fait valoir par ailleurs qu'aucune des instances de l'OEB qui se sont penchées sur des demandes de brevet divulguant la production de la chymosine par l'ADN recombinant n'a conclu à une absence d'activité inventive. Les décisions traitant d'autres affaires dans le domaine du génie génétique déposées à la même époque ont suggéré que le clonage et l'expression impliquaient une activité inventive en 1981 (p. ex. T 158/91 en date du 30 juillet 1991, non publiée au JO OEB; décision de la Division d'opposition dans l'affaire EP-B 0 148 605). Enfin, il a été insisté sur le fait que des traités fiables tels que le Maniatis (document (17), publié en 1982) indiquent clairement que le clonage moléculaire est difficile à mettre en pratique même s'il paraît simple sur le papier.

32. En revanche, le requérant III affirme qu'aucune des équipes qui ont mené à bien l'expression de la chymosine ou de ses précurseurs n'a rencontré de difficultés. A partir du document (87), il aurait été facile d'achever le clonage, lequel nécessiterait seulement d'avoir recours à des variantes de techniques devenues courantes. L'expression de protéines étrangères, que ce soit à l'état fusionné ou non fusionné, était bien documentée.

33. En outre, il a été affirmé que si, à un moment donné, deux équipes entamaient des travaux sur le même projet, on pouvait supposer qu'elles ont l'une comme l'autre quelqu'espoir de réussir. Si toutefois non moins de quatre équipes se sont attelées simultanément au même projet, c'est sans aucun doute qu'elles avaient des chances raisonnables de réussir compte tenu des connaissances existantes. Dans la présente espèce, au surplus, une des équipes était constituée de chercheurs d'une université, lesquels doivent avoir considéré qu'ils pouvaient réussir avec les moyens dont disposent de telles institutions. Par conséquent, la réussite n'était pas considérée comme inaccessible, au contraire.

34. Le requérant III a également fait valoir que, même si les documents de priorité des documents (1) et (2) déposés le 17 juin 1981 et le 16 janvier 1981 ne divulguaient pas le clonage de la molécule d'ADN codant la préprochymosine dans toute sa longueur, il serait totalement injustifié d'y voir des échecs. Ces dépôts précoces ne font que refléter la stratégie suivie en matière de prise de brevets par les sociétés concernées, qui déposaient des demandes en cours de route avant l'aboutissement final. Et celui-ci a en fait eu lieu le 11 juin 1981 et le 8 janvier 1982, c'est-à-dire quelques mois après le requérant I et non pas quelques années comme ce dernier l'a affirmé.

35. Enfin, l'argument a été avancé selon lequel l'ADN complet de la préprochymosine n'est pas indispensable pour produire la chymosine.

36. De l'avis de la Chambre, chaque étape de la synthèse et du clonage de l'ADNc pouvait encore comporter en 1981 des difficultés considérables (document (68)). L'obtention d'ARNm en grandes quantités était très difficile, alors que l'ARNm était produit naturellement en petites quantités. Les capacités polymérisantes de la transcriptase inverse n'étaient pas assez optimalisées pour permettre de transcrire intégralement les séquences d'ARNm de grande dimension. La mise au point de procédés efficaces de criblage des clones positifs dépendait dans une très large mesure de l'ADNc à cribler.

37. Par conséquent, avant de se lancer dans le clonage et l'expression de l'ADN codant la chymosine, l'homme du métier se poserait sérieusement la question de savoir si un de ces problèmes était susceptible de surgir.

38. L'état de la technique le plus proche, à savoir le document (87), apporte les réponses pertinentes. On y apprend que l'ARNm de la prochymosine peut être isolée de l'estomac du veau nouveau-né sous une forme pure à 90% et en grandes quantités (30 microgrammes sont disponibles pour le clonage). La taille de l'ARNm codant la prochymosine est déterminé (1500pb) et jugée compatible avec la taille des séquences d'ARNm pouvant être intégralement transcrites en ADNc. Est également décrit dans le document précité une manière efficace de cribler les clones positifs en les différenciant par hybridation sur colonie en vue d'obtenir deux populations d'ARNm, l'une contenant la prochymosine, l'autre dépourvue de prochymosine. Il est en outre fait état de l'obtention d'une molécule d'ADN codant 80% de la prochymosine, ce qui laisse à penser que le clonage des séquences intégrales de l'ADN encodant la prochymosine, la pseudochymosine et la chymosine était faisable; ceci est particulièrement vrai des deux dernières molécules citées, dont l'ADN est moins long que celui de la prochymosine.

39. Ainsi, on peut conclure des enseignements du document (87) qu'il ne surgirait aucune des difficultés attendues, compte tenu de l'état des connaissances en matière de clonage de l'ADNc. Par conséquent, l'homme du métier serait pratiquement assuré au début du projet qu'en combinant ces enseignements avec les connaissances courantes concernant les protocoles de génie génétique rassemblés dans les documents (15) ou (17), il parviendrait à cloner les gènes codant la préprochymosine et ses formes de maturation.

40. Au surplus, le document (15) décrit aussi une autre solution pouvant se révéler plus simple afin de cribler les clones positifs lorsque, comme c'est le cas dans la présente espèce, la séquence protéique est connue (document (7)) ainsi que les méthodes d'expression des séquences d'ADN recombinant.

41. A la question posée par la Chambre de savoir si la mise en oeuvre de l'invention avait comporté des difficultés inattendues, le requérant I a répondu que l'invention avait été réalisée de façon relativement simple.

42. Il semblerait donc qu'à la date de priorité, le clonage et l'expression de l'ADN de la chymosine apparaissait comme une entreprise ayant toutes les chances de réussir et que l'exécution dudit clonage ne posait pas de problèmes qui auraient pu laisser supposer le contraire. Etant donné ce qui précède, la Chambre se voit d'ores et déjà obligée de conclure que la requête principale fait preuve d'absence d'activité inventive.

43. De l'avis de la Chambre, les deux autres arguments présentés par le requérant I (cf. points 30 et 31 supra) n'ont aucune incidence sur cette conclusion. La Chambre ne trouve pas pertinent l'argument du point 30, vu les laps de temps en jeu (un mois et demi dans le cas de Collaborative Res.). Il semble plutôt que toutes les équipes ont réalisé l'invention parallèlement et que les différences de temps mineures entre les dépôts dénotent plus des stratégies de dépôt différentes que des écarts entre les niveaux inventifs. Quant à l'argument du point 31, la Chambre estime que chacune des affaires a été appréciée sur le fond, lequel ne peut évidemment pas être transposé d'une affaire à l'autre.

44. Pour les raisons précitées, la Chambre décide de rejeter la requête principale comme ne satisfaisant pas aux exigences de l'article 56 CBE.

45. Cette décision n'est pas en contradiction avec d'autres décisions rendues pendant la même période suite à des recours, celles-ci reconnaissant que le clonage d'autres molécules spécifiques d'ADNc impliquait une activité inventive (T 923/92, (activateur de plasminogène tissulaire), (JO OEB 1996, 564), T 412/93, (érythropoéitine) en date du 21 novembre 1994, T 223/92 (IFN-gamma) en date du 20 juillet 1993 et T 128/92 en date du 30 novembre 1994 (interleukine-II), non publiées au JO OEB).

46. Dans toutes ces affaires antérieures, la Chambre compétente a cependant conclu que l'obtention des ADNc ne réussirait qu'à condition de surmonter une ou plusieurs des difficultés énumérées au point 36 supra. Dans chaque cas, l'ARNm était présent en petites quantités et la séquence de la protéine à exprimer était soit inconnue, soit ambiguë. Dans le cas de l'activateur de plasminogène tissulaire, l'ARNm était en outre de très grande taille. Quant à l'érythropoéitine, aucune source fiable d'ARNm n'était disponible.

47. Par conséquent, la présente décision illustre le principe général exprimé notamment dans la décision T 158/91 (supra), selon lequel chaque affaire doit être appréciée sur le fond.

Requête subsidiaire I

48. La requête subsidiaire I se distingue de la requête principale en ce que le qualificatif "naturel" a été adjoint au mot préprochymosine à la première phrase de la revendication 1 : "1. Procédé de production de la préprochymosine naturelle ou l'une quelconque de ses formes de maturation ...".

49. La Chambre continue à se demander si une telle revendication satisfait aux exigences de l'article 123(2), car rien ne prouve que la protéine synthétisée par les micro-organismes serait forcément identique à la préprochymosine naturelle, d'autant plus qu'il est difficile de saisir la signification précise de "naturelle". Toutefois, compte tenu des conclusions auxquelles elle est arrivée au sujet de l'activité inventive (cf. point 50 infra), la Chambre n'a pas besoin de se prononcer sur cette question.

50. Le requérant I n'a apporté aucun élément prouvant qu'un procédé de production par recombinaison de la préprochymosine naturelle serait d'une façon ou d'une autre différent du procédé selon la requête principale. En fait, pendant la procédure orale, le requérant I a concédé que les arguments présentés à l'appui de l'activité inventive de ce dernier procédé s'appliquaient également au premier. La Chambre n'a cependant pas été convaincue par ces arguments (cf. point 36 à 44 supra). Dès lors, l'adjonction du qualificatif "naturel" à la première revendication ne modifie pas l'objet revendiqué au point qu'il soit justifié de donner de l'activité inventive une appréciation différente de celle donnée pour la requête principale. La requête subsidiaire doit donc être rejetée.

Requête subsidiaire II

51. La requête subsidiaire II se distingue de la requête principale en ce que dans la revendication 1 l'ADNr-ds est limité à celui qui code la préprochymosine, la revendication 2 correspondant à la partie (i)(a) de la revendication 3 de la requête principale. Les mêmes raisons données pour la recevabilité de la requête principale eu égard aux articles 123(2)(3), 83, 84 et 54 CBE sont applicables ici, de sorte que l'objet couvert par la requête subsidiaire II satisfait aux exigences énoncées à ces articles. Il reste à apprécier l'activité inventive.

52. L'état de la technique le plus proche reste le document (87), d'où il ressort que la chymosine est synthétisée naturellement sous forme de précurseur, la prochymosine, sécrétée par les cellules qui la produisent. Le document décrit le clonage d'une séquence d'ADN de taille suffisante pour encoder 80% de la molécule de prochymosine.

53. D'après le document (87), le problème à résoudre peut consister à mettre au point un procédé d'ADN recombinant en vue de produire la chymosine ou n'importe lequel de ses précurseurs.

54. La solution consiste à cloner l'ADN codant la préprochymosine, protéine jusque là inconnue, en ajoutant les éléments régulateurs indispensables à l'expression recombinante, puis à réaliser et à exprimer les modifications postérieures à la traduction nécessaires à l'obtention de la chymosine ou de ses précurseurs.

55. En ce qui concerne l'activité inventive, il faut répondre à la question de savoir si, au début du projet, l'homme du métier se serait attendu à ce que l'ADN dirigeant la synthèse de la prochymosine soit plus grand que celui nécessaire à l'encodage de la prochymosine et si, dans l'affirmative, on pouvait raisonnablement espérer parvenir à cloner et à exprimer cette molécule plus grande.

56. Selon le requérant I, aucun des très nombreux chercheurs qui ont étudié la molécule de chymosine n'a jamais supposé l'existence de la préprochymosine. L'obtention de la préprochymosine doit donc être considérée comme inattendue. D'autre part, tous les arguments avancés précédemment à l'appui de l'activité inventive pour la prochymosine, la pseudochymosine et la chymosine sont également d'application.

57. Le requérant III, en revanche, maintient que l'existence de la préprochymosine ne pouvait pas être inattendue puisqu'il était démontré que la quasi-totalité des protéines mammaliennes étudiées jusqu'en 1981 étaient synthétisées sous forme de protéine pré-sécrétoire. L'état de la technique ne s'opposait pas à ce que la prochymosine soit aussi synthétisée de la même façon. Le clonage de l'ADNc codant la préprochymosine était évident pour les mêmes raisons que celles présentées dans le cas de la chymosine et de ses autres précurseurs. Le requérant était censé découvrir l'existence du fragment "pré" de l'ADN encodant la prochymosine puisque la synthèse de l'ADNc ne se serait pas arrêtée au codon qui code le premier acide aminé de la prochymosine.

58. La Chambre estime qu'il ressort sans ambiguïté du document (87) que la prochymosine est une protéine sécrétée. Les connaissances à la date du brevet litigieux concernant les protéines sécrétoires mammaliennes sont résumées dans le document (63). Ce document indique que les protéines sécrétées portent un segment terminal NH2 long de quelque 15 à 29 résidus amino-acides servant à diriger la translocation. Sur les 26 protéines sécrétoires mammaliennes citées dans le document (63), 25 sont synthétisées sous forme de grandes protéines pré-sécrétoires. La vingt-sixième, l'ovalbumine de poule, n'est pas produite par clivage d'un précurseur à poids moléculaire plus élevé, mais elle porte de façon reconnaissable une séquence signal non scindée à l'extrémité NH2.

59. De l'avis de la Chambre, l'homme du métier prenant conjointement en considération les enseignements des documents (87) et (63) se serait attendu à ce que la prochymosine soit synthétisée sous forme de protéine pré-sécrétoire, possédant vraisemblablement 15 à 29 acides aminés en plus. En d'autres termes, on se serait attendu à ce que l'ADN codant la prochymosine sécrétée comporte entre 45 et 87 paires de bases de plus que l'ADN de la prochymosine. La Chambre estime que cette différence ne dépassant pas une centaine de paires de bases n'aurait pas fait perdre à l'homme du métier l'espoir de mener à bien le clonage et l'expression avec des chances raisonnables de réussir.

60. Lors de la procédure orale, le requérant I a affirmé que le clonage et l'expression de l'ADN de la préprochymosine s'effectuait sans problème.

61. La Chambre juge la situation identique à celle rencontrée lors de l'appréciation de l'activité inventive eu égard au clonage de la prochymosine, de la pseudochymosine ou de la chymosine. Par conséquent, l'argumentation détaillée concernant l'absence d'activité inventive (points 36 à 44 supra) au niveau de la requête principale s'applique aussi à la préparation par l'ADN recombinant de la préprochymosine selon la revendication 1 de la requête subsidiaire II.

62. La requête subsidiaire II est donc rejetée pour absence d'activité inventive.

Vice substantiel de procédure

63. Le requérant III invoque un vice substantiel de procédure dans la procédure orale en ce sens que la Division d'opposition a appuyé ses conclusions en faveur de l'activité inventive sur un élément ne reposant pas sur les moyens avancés, à savoir que le génome de la chymosine dans la population bovine présente des variations naturelles à ce point répandues et diverses au niveau de l'ADN ou des allèles, qu'il est en soi impossible que la séquence d'ADN spécifique exposée dans le brevet soit obtenue à nouveau. Le requérant III demande à ce titre le remboursement de la taxe de recours.

64. La Chambre estime que les éléments participant aux motifs des décisions rendues par la Division d'opposition doivent toujours être sous-tendus par les enseignements tirés de documents. Néanmoins, le raisonnement suivi dans l'appréciation de la brevetabilité porte sur le fond et non pas sur la procédure. Il n'y a donc pas eu de vice de procédure au sens de la règle 67 CBE, et la demande de remboursement de la taxe de recours est rejetée.

DISPOSITIF

Par ces motifs, il est statué comme suit :

1. La décision attaquée est annulée.

2. Le brevet est révoqué.

3. La demande de remboursement de la taxe de recours est rejetée.