T 0164/83 (Antihistamines) of 17.7.1986

Exposé des faits et conclusions

I. La demande de brevet européen n° 80 104 372.0 déposée le 24 juillet 1980 et publiée le 4 février 1981 sous le numéro 23 350, qui revendiquait la priorité d'une demande antérieure en date du 25 juillet 1979 (JP-93 635/79) a été rejetée le 27 mai 1983 par décision de la Division d'examen 008 de l'Office européen des brevets, sur la base des revendications 1 à 7 déposées le 29 juin 1982. Les revendications 1 et 7 s'énonçaient comme suit :

1. Un dérivé de la théophylline répondant à la formule générale :

(FORMULA)

et ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle X représente -(CH2)n-, n étant un nombre entier de 1 à 6, ou (FORMULA)

et R est un groupe alkyle en C1 - C6 ;

un groupe répondant à la formule (FORMULA)

dans laquelle A représente -(CH2)m-, m étant un nombre entier de

(FORMULA)

Y3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 - C6, un groupe alkoxy en C1 - C6, un groupe alkylsulfonile en C1 - C6, un halogène ou un groupe nitro ;

un groupe répondant à la formule - Z - OH, dans laquelle Z représente -(CH2)a-, a étant un nombre entier de 1 et 3, ou (FORMULA)

un groupe répondant à la formule -COR1, dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 - C6 ; ou

(FORMULA)

7. Composition thérapeutique exerçant une action antihistaminique et vasodilatatrice, caractérisée en ce qu'elle contient au moins l'un des composés selon la revendication 1, 2 ou 3 et des agents auxiliaires pharmaceutiquement acceptables.

II. La demande a été rejetée au motif que l'objet des revendications 1, 2, 3 et 7 n'impliquait pas d'activité inventive eu égard aux documents

(a) GB-A-1 289 287

(b) GB-A-1 133 989 et

(c) Chem. Abstr. 1977, 86, 89761 v.

Les documents cités, notamment A et C, divulguent des dérivés de la théophylline qui exercent une action vasodilatrice ou autihistaminique ou les deux, et présentent une structure similaire à celle des composés selon la demande. Bien que le demandeur ait démontré l'existence d'une action antihistaminique élevée par rapport à trois agents connus sur le marché et utilisés dans ce but, il n'a pas réussi à mettre en évidence une amélioration surprenante vis-à-vis de l'état de la technique le plus proche du point de vue de la structure. Par conséquent, l'action antihistaminique des composés selon la demande n'était pas inattendue et ceux-ci ont été considérés comme découlant de manière évidente de l'état de la technique.

III. La requérante a formé un recours contre cette décision le 18 juillet 1983, en acquittant la taxe correspondante, et elle a ensuite déposé, le 8 septembre 1983, le mémoire exposant les motifs du recours. A la suite d'une notification de la Chambre, une procédure orale a eu lieu le 17 juillet 1986.

IV. Dans son mémoire et au cours de la procédure orale, la requérante a allégué en substance ce qui suit :

(a) les nouveaux composés se distingueraient par des propriétés pharmacologiques remarquables, notamment par une activité élevée, une faible toxicité et une action vasodilatatrice considérable. Leur supériorité sur des médicaments connus serait démontrée. Il ne serait pas équitable de les comparer avec le composé le plus proche du point de vue de la structure, lequel est divulgué avec précision dans le document A, étant donné que ce composé n'est pas disponible et ne se trouve pas sur le marché ; cette comparaison ne se justifierait pas non plus, compte tenu des comparaisons plus pertinentes déjà divulguées dans la description ;

(b) il ne serait pas logique de se fier à des essais comparatifs effectués avec des composés connus et proches du point de vue de la structure, étant donné qu'il n'existe dans ce domaine aucune relation structure-activité à proprement parler, et que toute modification de la molécule aurait produit un résultat inattendu. C'est la raison pour laquelle la supériorité inattendue sur des agents reconnus pour leur qualité constituerait une preuve plus pertinente de l'activité inventive, puisqu'elle représente un réel enrichissement de la technique ;

(c) la décision allemande rendue dans l'affaire "Anthradipyrazol" (GRUR, 70, 408) donne des indications sur la façon de sélectionner des composés de comparaison en vue de démontrer une supériorité sur le plan technique. Ses conclusions sont toujours valables au regard de la nouvelle loi et s'appliqueraient à la présente espèce. Les améliorations constatées par rapport aux produits de qualité disponibles sur le marché et utilisés dans le but visé vaudraient également vis-à-vis d'un composé simplement divulgué dans un document ;

(d) les essais demandés par l'Office seraient très onéreux et nécessiteraient des expériences sur des animaux. Compte tenu de certaines dispositions légales en vigueur en Allemagne, un société allemande ne serait pas autorisée à effectuée de telles recherches. Un demandeur japonais ne devrait pas être mis dans une position plus difficile que son homologue allemand et être contraint, dans ces conditions, de procéder à ce genre d'essais.

V. La requérante demande l'annulation de la décision attaquée et la délivrance d'un brevet européen sur la base des documents suivants :

(a) les revendications 1 à 7, telles que déposées le 29 juin 1982, et

(b) une description adaptée en conséquence. Elle se déclare en outre disposée à effectuer les essais comparatifs jugés nécessaires par la Chambre.

Motifs de la décision

1. Le recours répond aux conditions énoncées aux articles 106, 107 et 108 et à la règle 64 CBE ; il est donc recevable.

2. Aucune objection quant à la forme ne peut être émise à l'encontre du texte actuel des revendications, puisqu'il est suffisamment étayé par les documents initialement déposés. La revendication 1 a été modifiée de façon à remplacer le terme inférieur par "C1-C6", conformément au texte de l'exposé de l'invention figurant à la page 2, lignes 21 à 29.

3. Le document (a) GB-A-1 289 287, qui représente l'état le plus proche de la technique, décrit des dérivés de la théophylline répondant à la formule générale

(FORMULA)

dans laquelle Z représente un groupe diméthyl-1,3 xanthine ou diméthyl-3,7 xanthine, substitué en position 7 ou 1, R1 et R2 sont identiques ou différents, chacun représentant un atome d'hydrogène ou un groupe acyle aliphatique, cycloaliphatique, hétérocyclique ou aromatique, à condition que, si Z correspond à un groupe diméthyl-1,3 xanthine, seul R1 ou R2 est un atome d'hydrogène, R3 est un groupe alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et R4 est un groupe alkylène contenant 2 à 4 atomes de carbone ; avec des sels des composés de la formule générale.

La plupart des exemples cités dans le document (a) décrivent des dérivés pipéraziniques du groupe diméthyl-1,3 ou 3,7 xanthine. L'exemple 38.2 décrit toutefois la préparation de la 1-¦3-N(N'-ß-hydroxyéthyl-1,4-diaza-cycloheptano-2-hydroxy¦- propyl-3,7-diméthyl-xanthine, qui est un dérivé "homopipérazino". Les composés selon le document A exercent à la fois une dilatation coronarienne et une action relaxante ou sédative sur le système nerveux central. Leur action spasmolytique contre l'histamine est particulièrement évidente. Leur toxicité est relativement faible (voir page 3, lignes 20 à 55).

4. Compte tenu de l'état de la technique considéré, le problème consistait à fournir d'autres composés présentant des propriétés pharmaceutiques équivalentes ou supérieures. Le problème a été résolu avec des dérivés de la 7-théophylline, dans lesquels le substituant comprend également, de manière caractéristique, un groupe homopipérazino. Il ressort des résultats d'essais indiqués dans le tableau 1 (échantillons 4 à 11), figurant aux pages 13 et 14 de la description, que ces composés exercent une action antihistaminique. Bien que le groupe revendiqué dans la demande chevauche dans une faible mesure le groupe étendu défini dans le document (a), il ne comporte aucun des composés spécifiquement divulgués dans ce document. A condition également que le domaine où les deux groupes se chevauchent soit convenablement sélectionné, autrement dit qu'il soit davantage qu'un échantillon arbitrairement choisi dans le document (a) qui présenterait simplement le même type de propriétés et de possibilités que l'état de la technique ("Thiochloroformates/HOECHST", T 198/84, JO n° 7/1985, p. 209 et 214), la nouveauté du domaine commun pourrait être reconnue. Les formes de réalisation de la revendication 1, qui n'entrent pas dans le cadre du document (a), ne sont pas divulguées de manière spécifique ou générale dans les documents cités, puisqu'aucun d'eux ne fait référence à un groupe homopipérazino rattaché à la 7e position de la théophylline. La question qui se pose est donc celle de l'activité inventive.

5. L'objet revendiqué dans la présente demande diffère fondamentalement du composé spécifique le plus proche divulgué dans l'exemple 38.2 du document (a) par une inversion des substitutions de la théophylline en positions 1 et 7. Dans la présente demande, le composé le plus proche de cet état de la technique se distingue en outre par l'absence du groupe hydroxy dans la chaîne propyle liant le groupe homopipérazino au système à noyau aromatique (cf. p. 3, lignes 19 et 20). Il convient donc de se demander si l'action antihistaminique ou vasodilatatrice de ces composés était prévisible compte tenu de l'état antérieur de la technique.

6. Etant donné qu'au moins certains composés selon la demande sont proches de ceux du document (a), on s'attend à ce qu'ils conservent qualitativement les mêmes activités à un degré au moins identique sinon légèrement inférieur. Le choix spécifique de la 7e position de la théophylline entre également dans le champ déjà envisagé par le document A, dans lequel les positions 1 et 7 peuvent toutes deux faire l'objet du même type de substitution, sans que les possibilités fondamentales des composés en soient affectées. En ce qui concerne le domaine commun, cette présomption se fonde sur les considérations générales figurant dans le document cité. A moins que ne soit rapportée la preuve que le léger changement de structure apporté dans le domaine revendiqué était associé de façon inattendue à une amélioration significative de la propriété importante pour la solution du problème énoncé, la présomption prévaut que les composés représentent des effets prévisibles et sont par conséquent évidents. Il incombe au demandeur de réfuter cette conclusion fondée sur les informations disponibles jusqu'ici. S'il choisit d'apporter des preuves au moyen d'essais comparatifs, ceux-ci doivent être effectués par référence à l'état le plus proche de la technique (cf. "Composés spiro/CIBA-GEIGY, T 181/82, JO n° 9/1984, p. 401).

7. Il convient de se demander si l'homme du métier qui aurait étudié l'état le plus proche de la technique dans la perspective du problème posé, aurait su déterminer, grâce à ses connaissances générales de base et grâce à ses connaissances dans des domaines techniques connexes, le type de modification à apporter à cet état de la technique en vue d'obtenir les propriétés et les effets désirés. Peu importe que la solution du problème, telle que revendiquée, soit imprévisible par rapport à un état de la technique moins proche ou éloigné du point de vue de la structure, si cette solution ainsi que la fonction recherchée peuvent être déduites d'un autre composé connu et plus pertinent, qui, précisément pour cette raison, est désigné comme l'état "le plus proche" de la technique. Un composé n'impliquant pas d'activité inventive par rapport à certaines divulgations de l'état de la technique ne peut être considéré comme brevetable du fait qu'il ne découle pas de manière évidente d'autres divulgations. C'est pourquoi les résultats inattendus de la comparaison effectuée avec des médicaments sans parenté de structure, qui ont été présentés par la requérante, n'étaient pas pertinents en l'espèce.

8. Le sommaire de la décision "Anthradipyrazol" rendue en Allemagne (GRUR, 1970, 408) indique que cette affaire concernant le "progrès technique" (technischer Fortschritt) en tant que "critère de brevetabilité" aux termes de l'ancienne loi sur les brevets de ce pays. Quoi qu'il en soit, cette décision exigeait une comparaison séparée avec toutes les compositions ayant une action similaire et utilisées dans le but visé, sauf lorsque la supériorité prouvée sur un agent de grande qualité impliquait également une amélioration subtantielle par rapport aux compositions restantes. Dans la présente espèce, on ne peut déduire des résultats disponibles à ce jour, qu'il existe également une supériorité sur l'état le plus proche de la technique, à savoir sur le composé de l'exemple 38.2 cité dans le document (a). Le fait qu'un composé ne soit pas commercialisé à un moment donné peut être dû à de nombreuses raisons et ne saurait en aucun cas être interprété comme un signe d'infériorité.

Cette exigence de progrès technique au sens général du terme était fondamentalement indépendante de l'exigence d'activité inventive, puisque toute demande pouvait être rejetée pour non conformité à l'un ou l'autre de ces critères appliqués séparément. La CBE ne prévoit aucune condition de brevetabilité de ce genre. La supériorité technique peut, il est vrai, impliquer une activité inventive si elle se rapporte spécifiquement à la solution du problème posé par rapport à l'état le plus proche de la technique. La Chambre estime par conséquent que le progrès technique démontré par rapport à des produits commercialisés et qui est invoqué comme preuve de l'activité inventive ne saurait se substituer à la démonstration de l'activité inventive par rapport à l'état le plus proche de la technique (cf. décision T 181/82 "Composés Spiro/CIBA-GEIGY, JO n° 9/1984, p. 401).

9. L'argument avancé à propos du caractère onéreux des essais comparatifs n'est pas convaincant. La question de savoir si les modifications de structure apportées à l'état de la technique produisent ou non une amélioration est un aspect fondamental de l'activité inventive. Le fait que, dans un pays particulier, les expériences sur des animaux puissent également présenter des difficultés au regard de la loi nationale, ne peut pas non plus être pris en considération, puisque des difficultés de ce genre ou similaires pourraient, pour une raison ou pour une autre, survenir dans différents pays du monde, dans le cadre d'essais ou de mises au point de n'importe quelle invention, et que des demandeurs de nationalités différentes ne sauraient faire l'objet d'aucune considération spéciale sur la base de tels motifs.

10. La Chambre est donc parvenue à la conclusion que l'interdiction éventuelle d'expériences sur des animaux dans l'un des Etats contractants de la CBE ne constitue pas une raison suffisante pour refuser de soumettre des résultats d'essais établissant des comparaisons avec l'état le plus proche de la technique, s'il n'existe aucun autre moyen de démontrer l'activité inventive. Il n'aurait pu être renoncé à la demande d'essais comparatifs qui, selon la requérante, nécessitent en l'occurrence l'utilisation d'animaux, que si la Chambre avait été en mesure de discerner l'activité inventive sur la base d'autres facteurs pertinents. Or, aucune preuve établissant une relation avec l'état le plus proche de la technique n'a été présentée.

11. Compte tenu de ce qui précède, la solution du problème consistant simplement à proposer des composés exerçant une activité antihistaminique, n'impliquait pas d'activité inventive. Comme l'a indiqué la Division d'examen, aucune amélioration inattendue n'a été démontrée jusqu'ici, amélioration qui aurait permis de conclure à une solution inventive du problème technique plus difficile qui consistait à proposer un composé exerçant une action antihistaminique sensiblement améliorée. La requérante ayant proposé de soumettre de telles preuves si celles-ci devaient permettre à la Chambre de reconnaître une activité inventive, il a été indiqué lors de la procédure orale que la possibilité sera donnée à la requérante de présenter ces preuves à la Division d'examen, de manière que l'examen quant au fond puisse être poursuivi sur cette base.

DISPOSITIF

Par ces motifs, il est statué comme suit :

1. La décision attaquée est annulée.

2. La demande de brevet est renvoyée à la Division d'examen aux fins de poursuite de l'examen. Le demandeur devra présenter le 31 janvier 1987 au plus tard les résultats d'essais comparant les propriétés revendiquées (cf. revendication 7) du composé décrit à la page 3, lignes 19 et 20 de la demande à celles de l'exemple 38.2 contenu dans le document GB-A-1 889 287 (page 10, lignes 24 à 26).